刘卫延

摘要：我国的《药品不良反应报告和监测管理办法》虽然明确规定了药品生产企业应主动收集和上报个例药品不良反应，但目前我国来自药品生产企业的个例药品不良反应报告数量偏低，这与“药品不良反应事件”相关概念不明確;相关法规对药品生产企业具体工作内容规定的不够细化，可执行性差;药品生产企业主动上报意识不强等因素有关。本文针对我国药品生产企业在个例药品不良反应信息收集和报告中存在的不足，借鉴国外已有的药品生产企业不良反应报告和监测指南，探讨解决对策。

关键词：药品生产企业;个例药品不良反应;收集现状;思考

前言

分析我国药品生产企业个例药品不良反应监测能力不足、上报意识不强等现状，借鉴美国、欧盟药品生产企业收集个例药品不良反应方法和经验，探讨既符合我国法律法规要求，又适应国内药品生产企业实际情况，能够切实可行的提高生产企业个例药品不良反应收集水平的对策。

1我国药品生产企业个例药品不良反应收集现状

药品生产企业主体责任未得到充分的落实，不良反应监测能力不足是目前我国药品生产企业的基本现状，根据国家食品药品监督管理总局发布的“国家药品不良反应监测年度报告（2016年）”，全国共收到药品不良反应/事件报告143万份，来自药品生产企业的报告仅占总体报告数的1.4%，可见生产企业基本未主动收集监测数据^[1]。我们目前使用的报告表为“药品不良反应/事件报告表”这意味着不仅要上报药品不良反应，还应包括药品不良事件，但目前《药品不良反应报告和监测管理办法》仅对“药品不良反应”的概念进行了说明，而没有“药品不良事件”的定义，导致药品生产企业认为只有判定为药品不良反应的才进行报告，是导致漏报的原因之一。

2我国药品生产企业个例药品不良反应的几点思考

2.1完善《药品不良反应报告和监测管理办法》相关内容

对比美国和欧盟的指南要求，都对不良事件进行了说明，并要求企业上报，如FDA的《人用药品和生物制品（含疫苗）企业上市后安全性报告指南》提到“不良事件是指与在人体使用人用药品或生物制品相关的任何不良事件，不论申请人是否将其视为与产品相关。”EMA的《药物警戒管理规范（GVP）指南》中要求“按照ICH-E2A指南，不良反应的定义表明在可疑药品和不良事件之间至少有存在因果关系的合理可能性。相对于不良事件，不良反应的特征在于药品和所出现的反应之间疑似存在因果关系。出于监管报告的目的，如在ICH-E2D指南中详细说明的一样，对于自发报告的事件，即使因果关系不明确或未说明，也满足不良反应的定义^[2]。因此，由专业医护人员、患者或消费者提交的所有自发报告，都被视为疑似不良反应，因为他们传达了主要来源的怀疑，除非报告者特别指出，他们相信事件之间没有关联关系，或者相信可以排除因果关系。”

2.2规定药品制造商的强制性报告义务，优化信息采集模式

当药物不良反应事件发生后，欧盟主要通过法律规定药品制造商关于药品不良反应的强制性报告义务来采集相关信息。吗丁啉事件就充分发挥了欧盟药品不良反应强制性报告义务制度的功效。首先，吗丁啉事件发生后，各类参与主体都必须履行报告义务，上报不良反应事件和信息^[3]。例如，患者有义务向医生反馈其服用吗丁啉后的身体不良反应状况，而基层的职业医疗机构和医护人员也必须及时上报吗丁啉不良反应的个案。其次，欧盟药物安全风险评估委员会（PRAC）要求所有已经获准吗丁啉制造和销售的药品企业必须提交药物风险控制计划，要求药品制造和销售企业必须搜集和上报因吗丁啉致心脏病突发事件的信息，并对重点监控个案事件进行汇总，上报前期吗丁啉不良反应研究的医学文献检索结果。最后，有关吗丁啉事件的最终推荐意见必须基于上报和采集的数据信息做出，包括临床和非临床试验数据、已发布或未发布的心脏测试研究结果、心脏紊乱疾病的个案报告等。正是由于这些信息的全面、及时、准确地采集，有力保障了有关吗丁啉药物使用推荐意见的客观性和权威性。

2.3制定生产企业不良反应报告和监测指南性文件

指南性文件是上市后监测体系不可或缺的必要补充。我国应起草相关的指南和规范，指导生产企业开展个例药品不良反应收集和报告工作。指南中应明确个例药品不良反应收集途径，如最常见的通过销售人员拜访医生和患者收集，通过文献研究，上市后研究（如IV期临床试验、观察性流行病学研究、药品重点监测、患者支持项目、市场调研、患者教育活动等），热线电话，利用企业网站、企业公众微信账号、微博、论坛、病例分享会等方式进行收集，并对每种收集途径进行具体的规定和说明，如《药物警戒管理规范（GVP）指南》的附录2“关于科学和医学文献监测的详细指南”对何时开始和停止在科学和医学文献中进行检索，在哪里检索，查准率和查全率，检索词术语的选择都进行了说明。此外制定的指南还应对个例报告的确认过程，随访和调查方法、数据的管理和保存等《药品不良反应报告和监测管理办法》中提出但并未进行详细规定的内容进行阐述，以促进《办法》相关要求科学、准确、规范、有效的落实。

2.4严格完善的药品不良反应安全评估制度

欧洲药品管理局药物警戒工作组对吗丁啉展开了严格的药品安全评估程序。首先，工作组对吗丁啉药品不良反应的评估对象进行严格筛选。接受吗丁啉用药试验的对象必须是健康且没有严重生理疾病，不吸烟的志愿者，年龄在18岁到55岁之间，体重不低于50公斤，血压和心率符合要求等。其次，评估专家组本身必须保持中立性，药品安全评估和研究结果审核必须由多国医学专家构成的专家组开展，且各位专家均具有良好的医务道德并符合欧盟法律规定的医生执业资格条件。在评估开始之前，专家们都必须递交个人声明承诺客观公正地进行评估^[4]。最后，由于早期的研究结论认为吗丁啉一定程度上仍然具备有益的药物功效，为了准确认定其药性，评估要求进一步测试不同用量下的心脏心率数据，并对吗丁啉不同用量给心脏带来的不同影响作出详尽而客观的数据分析和临床测试。由于欧盟立法明确规定了欧盟及其成员国政府财政必须对药品安全评估活动进行必要的资金支持，使整个吗丁啉药品安全评估工作得以顺利开展。除此之外，药物警戒工作组和评估专家组相关吗丁啉不良反应的评估方案设计、评估数据来源、评估时效以及评估结果以及药企资格、药企结合应用等环节都是值得借鉴的。2014年5月15日《欧洲议会和理事会关于欧盟药监局人用药物警戒活动执行费用的指令》明确规定，欧盟药监局必须保证各类药品的评估和监测工作具有必要的经费，这种立法规定评估经费标准和使用要求的做法也值得我国立法借鉴。

总结

在药品消费日益普及的今天，药品不良反应事件频繁发生。随着科学技术的迅猛发展和国际药品消费者保护统一化运动持续深入，各国政府逐渐认识到科学合理的药品不良反应监管法律对公众健康安全的重要性。正如美国学者庞德指出，在一般安全中存在着一种社会利益，其中就包含对公共卫生安全的安排，它必须得到法律制度的承认和保护。

参考文献

[1]高香奇.对海南省药品不良反应检测工作现状的分析[J].当代医药论丛，2018，16（17）：118-120.

[2]何卉，朱民田.我国药品不良反应监测工作进展[J].辽宁中医药大学学报，2018，20（06）：142-145.

[3]龚立雄，王长之，陈超，杨悦，陈健刚，郭慧，马雪皎，刘超.河南省药品生产企业药品不良反应监测品种风险分级与风险管理研究[J].中国药物警戒，2018，15（03）：169-175+180.

[4]高博，刘彬，孙小馨，马丽佳，阮征，杨娟，牛华英.部分药品企业受理消费者不良反应报告情况调查[J].中国药事，2018，32（02）：295-298.