鲁雅 梁刚锋 徐佳宇

摘要：雷美替胺，（S）-N-[2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，是一种选择性褪黑激素受体激动剂，于2005年获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗失眠症。本文对失眠症产生原因、雷美替胺合成工艺以及应用研究进行了综述。

关键词：雷美替胺;研究进展;综述

1 简介

雷美替胺（Rozerem，Takeda Pharmaceuticals America，Inc.，Deerfield，IL（1））是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种选择性褪黑激素受体激动剂^[12]。商品名：Rozerem，化学名：（S）-N-[2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃 -8- 基）乙基]丙酰胺。它于2005年获得美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗以失眠为特征的难以入睡的失眠，目前正在美国进行2期开发，用于治疗昼夜节律睡眠障碍。雷美替胺在美国以外地区还没有上市，但它已在欧洲提交了审批申请，目前正在日本开发。此药物可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。雷美替胺能选择性激动褪黑激素受体MT₁和MT₂，增加慢波睡眠（SWS）和快动眼睡眠（REW），从而减少失眠。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物^[1]。

2 结构与理化性质

3合成路线

根据1964年Corey创立的逆合成分析法，雷美替胺可以由下图所示的两种关键中间体3-2和3-3合成^[2]，中间体又可以由原料1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮（3-4）或6-甲氧基-1-茚酮（3-5）制得。其中合成原料3-4最为重要，故对3-4的合成方案进行详细归纳^[3-4]。

（1）6-甲氧基-1-茚酮为原料

以6-甲氧基-1-茚酮为原料，首先在Br₂/醋酸钠环境下进行溴的取代，然后用三溴化硼脱甲氧基得到3-7，3-7进行醚化反应、Claisen重排得到3-9，3-9进行低温臭氧化反应、催化氢解脱溴后得到物质3-11，最后与甲磺酰氯和吡啶反应得到原料3-4。

路线评价：本路线由7步反应组成，反应所需的最初原料价格较贵，且反应所需的条件较为苛刻，反应过程较难控制，已发生安全隐患。由于步骤多，分离困难，需要进行柱层析，无法适应于工业化生产，需要进行有效的优化。

（2）6-羟基-1-茚酮为原料

以6-羟基-1-茚酮为起始原料进行设计的。3-12先醚化反应、高温Claisen重排后得到3-14，然后在低温下进行臭氧化反应，得到的物质与甲苯磺酸反应，最后在10%Pd-C催化剂作用下进行催化氢化得到目标产物3-4。

路线评价：此合成路线由5步反应组成，产率约为31.4%，在（1）中的基础上进行了一定的优化，但Claisen重排和臭氧化反应在工业上扔无法正常进行。

（3）3-羟基苯乙酮为原料

采取3-羟基苯乙酮为原料。原料首先在Ir（COD）Cl₂催化下与乙酸乙烯脂反应，然后在Ph₃PRhCl作用下与苄胺反应，最后在甲醇中缩合、浓硫酸中成環形成目标产物3-4。

路线评价：此合成路线更短，但两步都使用了有机金属催化剂，由于使用催化剂，对反应环境要求较高，且催化剂价格较为昂贵，不利于工业化生产。同时此合成方案的产率较低，操作也比较麻烦。

（4）2，3-双（2-羟乙基）苯酚为原料

将2，3-双（2-羟乙基）苯酚进行Vilsmeier试剂氯代、碱性条件下反应，得到产物3-23，3-23被氧化、paraformaldehyde反应、酸化后得到目标产物3-4。

路线评价：本路线原料不易被合成，难以获得，使用的催化剂是贵金属的无机盐，且反应条件苛刻，中间体难以进行普通分离，不适应与工业化大量合成，造价成本太高。

（5）对溴苯酚为原料

采用对溴苯酚与2-溴乙醛缩二乙醇先缩合，然后进行Friedel-Crafts反应、Heck反应、Reney Ni氢化催化、水解得到3-28，得到的产物进行双溴取代，与三聚氯氰和吡啶反应生成酰氯，最后再进行Friedel-Crafts反应、10%Pd-C催化氢化得到目标产物3-4。

路线评价：此路线虽有7步合成步骤，产率仅有20.5%，但反应所需的原料都为常见的化工原料，原料易得，且反应条件简单，后处理方便，有一定的工业化生产前景，可以进行工艺放大试验。

（6）2，3-二氢苯并呋喃为原料

由于在没有取代基条件下直接进行闭环相当困难，故实验室通常采用“占位”来克服，实现分子内的傅克酰基化反应。以下合成方案分别使用溴和叔丁基进行占位，对比实验情况。

路线评价：图3-8采用溴占位，而图3-9采用叔丁基占位，采用同样的方法，但叔丁基占位法最终很难脱去叔丁基，产率大幅度减少，不适合作为合成方案。

4 总结与展望

雷美替胺是一种新型的睡眠药物，其独特的药理作用涉及到褪黑素受体的激活。由于没有研究表明有任何不良反应，因此雷美替胺是唯一被归类为非受控物质的催眠药，为有药物滥用史的病人带来了巨大的福音。同时，雷美替胺在临床研究中耐受性良好，几乎没有残留的镇静作用，临床研究表明，使用雷美替胺可以缩短睡眠时间。主观测量的睡眠效率和对睡眠持续时间的影响在研究之间不那么明显。虽然现有数据支持雷美替胺在较长时间内的安全性，但还需要进一步的长期证据来明确其作为失眠药物的作用。

参考文献

[1]Prescribing information. Rozerem（ramelteon）. Deerfield，IL：Takeda Pharmaceuticals America，Inc.，April 2006.

[2]Bredig G，Fiske P S. Durch Katalysatoren bewirkte asymmetrische Synthese [J]. Journal of Plankton Research，1911，9（5）：871-879.

[3]赵丽英. 褪黑激素受体激动剂雷美替胺的合成工艺研究[D]. 浙江大学，2014.

[4]褪黑素受体激动剂雷美替胺的合成新方法与结构改造及单分子多靶点抗肿瘤药物的设计与合成[D]. 2014.

作者简介：第一作者：鲁雅1（1997—），女，汉族，浙江绍兴人，学生，本科，单位：浙江师范大学行知学院理学分院，应用化学专业。

第二作者：梁刚锋2（1976—），男，汉族，浙江台州人，教师，研究生，单位：浙江师范大学行知学院理学分院，应用化学专业。

徐佳宇2（1998—），女，汉族，浙江台州人，学生，本科，单位：浙江师范大学行知学院理学分院，应用化学专业。