王成举，胡斌，张雨平

(陆军军医大学第二附属医院，重庆400037)

近年来，随着新生儿监护救治水平的不断提高，早产儿存活率显著提高，脑白质损伤(WMI)成为新生儿最常见的脑损伤类型。WMI是一种复杂和多因素的脑损伤，以少突胶质细胞(OL)发育过程中断和(或)死亡致髓鞘减少或髓鞘形成障碍为主要发病机制，涉及多种信号通路和表观遗传因子，OL作为逆转此类神经系统疾病的潜在治疗靶点而备受关注。OL是中枢神经系统主要的成髓鞘细胞，它起源于胚胎神经管腹侧的神经上皮细胞，在发育过程中经历少突胶质祖细胞、少突胶质前体细胞(OPC)、幼稚少突胶质细胞、成熟少突胶质细胞等阶段进一步增殖、分化并迁移到白质区域[1]。成熟的OL可包绕神经纤维的轴突并形成髓鞘，在促进神经元功能电位的正确快速传导和支持轴突存活中发挥重要作用[2]。OL的成熟是一个复杂的过程，其形态、功能和表达产物呈现连续渐变，在一个狭窄的时间窗口由许多不同的信号通路综合调控，且各阶段之间没有严格界限。目前对于OL相关疾病如WMI、多发性硬化等尚无有效的治疗方法，深入了解OL发育成熟过程中的相关信号通路，是揭示WMI发病机制和开发临床治疗方案的重要前提。现将OL成熟过程中的相关信号通路综述如下。

1 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路

MAPK信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一，其家族的细胞外信号调节激酶(ERK)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)在OL发育的调控过程中发挥重要作用[3，4]。ERK刺激OPC增殖和分化；JNK的活化促进OPC增殖但抑制OL分化。

体外培养OL中的JNK可被促炎细胞因子、生长因子、氧化损伤或兴奋毒性等多种因素激活，而神经炎症和氧失衡是WMI的重要危险因素，激活后的JNK通过磷酸化不同底物调控细胞的生存和活动，进一步阻滞OL的成熟[5]。研究显示，JNK除了直接在OL中发挥作用外，还可以介导小胶质细胞和星形胶质细胞的促炎反应，促进促炎细胞因子的产生[6]。抑制JNK信号可能是抑制神经炎症和刺激新生儿脑白质OL分化的一种新型治疗方案。但JNK信号通路在许多类型细胞中起到各不相同的调节作用，其特异性很难得到保证，需要进一步探索以细胞特异性、定时或局部方式对JNK进行抑制的策略。

近年研究表明，ERK通路可能有利于刺激OL的生长和发育。ERK可被快速转运进入细胞核去磷酸化，激活细胞增殖反应相关因子IGF-1，从而促进细胞增殖[7]。虽然有研究显示在小鼠模型中IGF-1剂量过高可与炎症刺激联合作用增加脑出血和白细胞浸润的风险[8]，但是针对早产儿视网膜病变静脉注射IGF-1的临床试验被证明是安全有效的[9]。因此，IGF-1在WMI动物模型中对OL分化和髓鞘化的保护作用向临床转化将是未来可期的研究热点。

2 血小板衍生生长因子(PDGF)信号通路

PDGF通过PDGF受体α(PDGFRα)发挥作用，促进OL增殖的同时抑制OPC的分化。在体外OL发育早期，PDGF刺激MAPK信号通路家族ERK、JNK的活化，促进细胞增殖，考虑到ERK的促分化特性，PDGF对OPC的抑制作用可能是通过激活JNK或其他未知途径介导的[10]。星形胶质细胞是OPC中PDGF的重要来源，在体外，星形胶质细胞对促炎细胞因子的反应可增加PDGF的产生和释放，从而起到抑制分化的作用，这可能是星形胶质细胞增多症导致OL成熟受损的另一个重要机制[11]。但是，星形胶质细胞PDGF在WMI中的确切作用仍需进一步实验验证。

3 Notch信号通路

Notch信号通路是一条细胞间保守的信号转导通路，在神经干细胞的增殖和分化过程中起重要作用。当Notch与其配体结合通路被激活时，干细胞分化被抑制，开始进行增殖；当Notch信号通路被抑制时，干细胞则进入分化阶段，分化成多种功能细胞[12]。Notch1受体通过OPC表达，并在细胞接触的过程中通过结合Jugged1配体而被激活，在转录因子Hes5的作用下可在体外有效抑制OPC分化[13]。在大鼠视神经发育过程中，Jugged1配体的下调与髓鞘形成同时发生，提示Notch抑制是OPC分化和髓鞘脂生成的信号[14]。体外实验表明，星形胶质细胞和小胶质细胞在炎性刺激或缺氧情况下，Notch信号增强，Jugged1表达上调，有助于其与OPC上的Notch1受体相互作用，进而抑制OL成熟和髓鞘化，这可能是新生儿WMI OL成熟受阻的基础[15]。抑制Notch信号通路可能是OL恢复正常成熟的有效治疗策略，但具体过程机制仍需深入探索和研究。

4 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt是一条存在于多细胞真核生物中高度保守的信号通路，其中以Wnt/β-catenin通路机制最为明确，在OL成熟和髓鞘化过程中起到重要的调节作用[16]。Wnt通过Axin1和β-catenin蛋白激活转录因子TCF4促进OPC分化成为幼稚少突胶质细胞，与此同时，TCF4活化又抑制了幼稚少突胶质细胞的后续成熟，表明TCF4在OL发育的调控中具有双重作用[17]。Wnt的另一个靶点是Axin2，它通过促进β-catenin的降解向Wnt/β-catenin提供负反馈信号。Fancy等[18]报道，Axin2在WMI新生儿OPC中表达，而在正常新生儿中不表达；该团队又证明了在小鼠缺氧脱髓鞘损伤后，Axin2的药理剂量稳定可促进OPC分化和再髓鞘化。上述研究表明，Wnt/β-catenin/TCF4的不平衡可能参与了WMI新生儿OL发育阻滞过程。

5 BMP4信号通路

BMP4是OL成熟的负调控因子，主要体现在细胞成熟后期BMP4抑制OL特异性髓系相关蛋白的表达[19]。体外培养OPC发现，BMP4抑制OL成熟主要表现在下调促进分化的转录因子Olig1和Olig2表达、上调抑制分化因子ID2和ID4表达、通过降低HDAC活性增强Wnt和Notch信号通路下游基因的有效性[20]。在MS大鼠模型中，脱髓鞘与BMP4高表达有关，并且创伤性脊髓损伤大鼠的星形胶质细胞通过增加BMP4表达抑制OPC分化[21]。在大鼠宫内生长迟缓模型中，氧化应激可增加细胞外BMP4，从而起到抑制OPC分化的作用[22]。以上研究表明，在病理情况下BMP4表达升高，负调节OL的发育和成熟，进而在WMI中起到不良作用。Dizon等[23]研究发现，通过Noggin基因过表达可以拮抗BMP信号转导，进一步保护小鼠脑白质免受围产期缺氧缺血的影响。因此，抑制BMP4表达可能应对由OL发育阻滞导致的WMI。

6 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞增殖、分化、成熟以及蛋白合成中起到重要的调控作用。mTOR信号通路主要在OL发育后期起作用，调节细胞从未成熟向成熟的过渡，并决定髓鞘化的程度[24]。mTOR的促分化作用是通过多种促分化因子的上调和分化抑制因子的下调来介导的。mTOR信号通路含有mTORC1和mTORC2两种功能复合物，主要通过过磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)/mTOR发挥作用，其上游调节器包括IGF-1、表皮生长因子(EGF)和雌激素，下游靶基因主要是p70s6k和4eBP1[25]。

De Paula等[7]体外培养OL，发现IGF-1刺激可以保护OL免受炎症诱导的损伤，并以依赖mTOR信号通路的方式促进髓鞘化。Cai等[26]研究显示，在成年小鼠和新生大鼠动物模型中，IGF-1能够抑制炎症诱导的低髓鞘化。Hansen-Pupp等[27]研究显示，与足月出生的婴儿相比，早产儿出生后IGF-1水平迅速下降，即早产儿大脑中IGF-1水平较足月儿下降的更早，这与髓质体积减少和智力发育受损有关，因此，IGF-1表达下降或不足极有可能在由OL成熟阻滞引起的WMI中发挥作用，IGF-1治疗可能有助于WMI中髓鞘化的增加。据文献报道，鼻腔EGF给药治疗能有效增强缺氧诱导的WMI小鼠模型的髓鞘化[28]，雌激素β受体可刺激MS小鼠模型髓鞘的再髓鞘化[29]，这一系列作用均是通过mTOR信号通路介导刺激PI3K/Akt/mTOR通路完成的。由此可见，mTOR信号通路在调节OL发育和体内外促进髓鞘化过程中的关键作用，可能成为今后WMI治疗的待选方案。

7 甲状腺激素信号通路

甲状腺激素对包括OL成熟在内的大脑正常发育至关重要，其主要作用于作为配体依赖因子的核甲状腺激素受体。大量研究表明，甲状腺激素能够调节轴突发育及髓鞘形成过程、促进OPC增殖和分化成熟为OL以及髓鞘形成相关基因的转录[30，31]。在胎儿甲状腺成熟过程中，由母体甲状腺提供甲状腺激素，并且母体对胎儿的甲状腺激素供应与胎龄成反比，因此早产儿有很高概率患有甲状腺功能减退症，增加了WMI的患病风险[32]。实验和临床研究都强调了甲状腺激素在WMI中的重要性，但甲状腺补充剂对早产儿脑白质完整性的保护作用以及甲状腺激素用于WMI治疗的可行性尚存在争议，还需要对炎症与早产儿OL成熟特定时期之间的复杂相互作用进行更深入的研究。

8 问题与展望

新生儿WMI是一种复杂和多因素的脑损伤，其发病涉及多种不同的细胞信号通路。虽然目前对于OL成熟受损致WMI相关信号通路的研究较多，但多数集中在单一信号通路的研究。我们目前对围产期不利因素导致WMI潜在机制的大部分结论来源于实验研究，将其用于临床治疗还需要大量研究。未来的研究方向是进一步明确哪些信号通路与人类早产儿最为相关，并充分掌握数条信号通路之间的关系，才能采取更有效的干预措施，改善WMI患儿预后并降低发病率。