赵文驱 黄敏於 李博厚 赵海金

南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科慢性气道疾病实验室（广州510515）

支气管哮喘（以下简称哮喘）与支气管扩张症（以下简称支扩）均是常见的慢性气道疾病。哮喘以气道炎症、气道高反应性及气道重塑为主要特征，临床主要表现为可变的气流受限和呼吸困难。支扩常表现为气道反复感染导致慢性炎症，这可损害患者肺组织与肺功能；而哮喘又加重支扩的症状。研究［1-2］证实，哮喘与支扩相互影响、相互促进，往往呈现更为严重的病情程度和更频繁的急性加重，这给临床管理带来重大的挑战。本文重点论述哮喘合并支扩的流行病学、发病机制及诊治现状。

1 流行病学

研究［3-6］显示，0.8%～67%的哮喘患者同时合并支扩，患病率不同与诊断的差异、研究设计、入组哮喘患者严重程度不同及吸烟等因素有关。2018年PADILLA 等进行的一项前瞻性研究，纳入398例非吸烟且症状未控制的中-重度哮喘患者（根据2016年GINA 诊断标准），结果显示约有28.4%合并支扩，中度和重度哮喘患者分别为20.6%和33.6%（根据NAIDICH 等学者建立的诊断标准［7］）；进一步分析发现，支扩的发生率与哮喘的严重程度相关［4］。近期一项针对重症哮喘患者的回顾性研究显示，在排除变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、囊性纤维化，免疫缺陷或全身性疾病，纳入的108例重症哮喘患者中有59例患者（55%）合并支扩［8］。

另一方面，研究［9］显示超过60%的支扩患者具有气道阻塞，这种阻塞往往是不可逆的。2012年我国成人支气管扩张症诊治专家共识指出，支扩患者肺功能表现为阻塞性通气功能障碍较为多见（＞80%患者），33%～76%的患者气道激发试验证实存在气道高反应性，40%的患者支气管舒张试验阳性，这部分患者是否为支扩合并哮喘，指南并未明确，亦未有相关研究报道。2014年国内数据［10］显示，支扩患者超过50%存在阻塞性通气功能障碍，其中4.8%（9/186）合并哮喘。2018年RADOVANOVIC 等进行的一项多中心、前瞻性、观察性研究，通过纳入187例病情稳定的成年支扩患者进行肺功能检查，其中合并COPD 的患者34例（18.7%），合并哮喘23例（12.3%），3例患者同时诊断为COPD 和哮喘，结果显示77例（41.1%）存在气流阻塞情况［11］。因此国内外指南均推荐对所有支扩患者进行肺功能检测，至少每年复查1 次［9］。

哮喘合并支扩存在多种危险因素。其中更长的哮喘病史、更大的年龄、更严重的病情程度、更低的肺功能（FEV1、FEV1/FVC）是合并支扩的主要危险因素［8］。PADILLA-GALO 等研究发现哮喘患者长期慢性咳痰、病情更严重、既往至少一次罹患肺炎及低水平FeNO 与合并支扩密切相关，以上因素符合越多，合并支扩的可能性越大［4］。另一项研究［12］表明，患有低丙种球蛋白血症的哮喘患者同时合并支扩的概率增加。而LUJAN 等［13］通过对口服类固醇类激素依赖性哮喘患者进行研究，发现哮喘合并支扩患者血IgG 水平与单纯哮喘者相比并无差异，提示重症哮喘患者支扩的存在更可能与哮喘严重程度有关，而不是类固醇相关性免疫缺陷。这些危险因素为临床诊断哮喘合并支扩提供了重要的参考。

2 发病机制

哮喘和支扩症具有相似的潜在病因和合并症，如鼻窦炎、胃食管反流病、ABPA、免疫缺陷、感染等，并且均对大环内酯类抗生素有良好的临床反应［14］。但目前对于哮喘合并支气管扩张的确切病因及病理生理机制尚不明确。

2.1 中性粒细胞气道炎症与蛋白水解酶的活化与失衡哮喘患者中超过1/3 表现为中性粒细胞表型和混合粒细胞表型，这类表型往往更严重，通常与吸烟、刺激物的暴露、病毒感染和肥胖相联系。过敏性哮喘患者的气道中也检测到中性粒细胞，特别是在急性加重期。尽管中性粒细胞在病原体的消除中具有重要作用，但持续性中性粒细胞增多可以促进趋化因子和蛋白酶的产生，从而促进气道损伤和阻塞、黏液分泌过多及气道重塑。这可能与严重哮喘的支气管扩张相关。

支扩的典型表现为显著的中性粒细胞炎症，大、中支气管扩张，上皮破坏及黏液分泌过多。痰液中较高的中性粒细胞水平与疾病的严重程度、细菌感染、疾病持续时间和恶化率相关。中性粒细胞的浸润使蛋白水解酶的释放增加，升高的基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制因子（TIMPs）之间的不平衡可导致细胞外基质降解，组织破坏和随后的气道重塑，加速疾病进展。TSIKRIKA 等［15］在支扩患者中发现，诱导痰为中性粒细胞炎症患者的痰上清液中IL-8 水平更高，HRCT 表现更严重、急性发作更频繁；而诱导痰为嗜酸性粒细胞炎症患者FeNO 及痰上清液中IL-13 水平更高，对支气管扩张剂的反应性更好。

2.2 气道上皮损伤与黏液过度分泌气道黏液分泌过多是哮喘和支扩的共同特征［1］。哮喘患者气道黏蛋白（MUC5AC 和MUC5B）的过度分泌和上皮损伤分别是由于黏膜下杯状细胞增生和腺体肥大以及纤毛细胞脱落引起。支扩患者支气管腔的不可逆性增大和黏膜纤毛清除能力下降使得气道慢性细菌感染和持续的炎症，这刺激杯状细胞增生和化生［16］。由于缺乏相应的动物实验模型和表型的细化研究，尚难以证实其中的因果关系。

2.3 独立的临床表型和内因型有学者提出重症未控制性哮喘合并支扩是一种新的临床表型。常见于Th2 型哮喘，特别是严重、迟发型嗜酸性粒细胞性哮喘，且与女性、老年人、非吸烟者，肺功能受损密切相关［17］。这些患者多为非过敏性、对哮喘常规治疗反应不佳，具有更高的急性加重风险、感染风险和因呼吸衰竭住院治疗风险［14］。根据GINA 指南对哮喘表型定义为：一个可识别的人口统计学、临床和（或）病理生理学特征的聚类；然而，基于现有的研究成果，还没有足够的证据证明哮喘合并支扩是哮喘的一个新内因型和临床表型。

3 诊治现状与药物选择

临床上一般采取同时符合这两种疾病的诊断标准来诊断该合并症：（1）哮喘：基于可变的呼吸道症状如喘息、气短（呼吸困难）、胸闷或咳嗽，同时具有可变的气流受限证据，包括支气管舒张试验阳性和（或）最大呼气峰流速（PEF）周变率＞20%或支气管激发试验阳性。（2）支扩：慢性咳嗽、咳痰和（或）咯血，胸部CT 或高分辨率CT（HRCT）显示支扩影像学改变。从临床角度来看，哮喘合并支扩可能导致更严重的疾病和更频繁的发作，而其诊断往往由于缺乏对支扩的重视而延误［1］。因此，对难治性、重症和频繁发作的哮喘患者应进行高分辨CT 扫描，以排除同时合并支扩［14］。同样对支扩患者，反复咳嗽，咳痰伴或不伴呼吸困难均要进行FeNO 及肺功能检查，以确定是否合并哮喘。与单纯支扩相比，支扩合并哮喘患者有个人过敏病史和家族过敏史的频率很高。支扩合并哮喘的发病呈季节性加重，常有上呼吸道过敏症状；体征上除固定部位湿性啰音外，支扩合并哮喘多有散在性或弥漫性喘鸣音。支扩合并哮喘的治疗单纯使用抗支扩治疗，与抗支扩加抗哮喘治疗相比，症状控制不佳。如果哮喘和支扩并存，患者必须同时接受治疗，但目前缺乏规范化管理。针对这类人群，治疗特别需要明确的是：（1）气道疾病的最佳治疗，包括支气管扩张剂、吸入皮质类固醇（ICS）和（或）生物治疗的选择；（2）呼吸道感染的适当治疗，包括急性和慢性感染，全身和吸入使用抗生素的适应症、抗病毒药物的使用［1］。

3.1 糖皮质激素一项纳入7 个RCT 研究［18］，涉及380例受试者的综述，比较了支扩患者使用吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）或安慰剂的疗效与安全性；短期使用ICS（＜6 个月），对照组和ICS 组在第1 秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）的改善，疾病加重频次上无明显差异。长期使用ICS（＞6个月），ICS对肺功的改善、临床结局并无明显影响，但无法评估ICS 的副作用。鉴于此，在支扩患者中常规使用ICS的证据是缺乏的。

根据全球哮喘防治创议（global initiative for asthma，GINA）指南，ICS 被认为是哮喘治疗的基石。目前仍没有足够的证据支持在具有稳定状态的成人支扩患者中常规使用ICS［19-20］，2017 版《欧洲呼吸学会成人支气管扩张症治疗指南》指出［21］，支扩的诊断不应影响ICS 在合并哮喘患者中的使用。在哮喘合并支扩患者中使用ICS 是合理的，但需关注长期使用ICS 可能会增加真菌和分枝杆菌感染的风险。

3.2 长效支气管扩张剂关于支扩患者使用LABA 的证据较少，一项纳入40例受试者的研究发现［22］，与单独吸入ICS 的支扩患者对比，使用3 个月后，吸入ICS+LABA 组患者呼吸困难、咳嗽症状改善明显，而两组之间的肺功能和急性加重频次无明显差异。2017 版《欧洲呼吸学会成人支气管扩张症治疗指南》指出［21］，目前没有证据支持对无明显呼吸困难症状的支扩患者常规使用支气管扩张剂。但该指南与2015年《澳大利亚慢性化脓性肺病及支气管扩张症指南》同时推荐：伴有严重呼吸困难的支气管狭窄的支扩患者使用长效支气管扩张剂，且建议在物理治疗前、吸入黏液活性药物以及吸入抗生素之前使用支气管扩张剂，以改善药物的耐药性和在肺部沉积；如果使用支气管扩张剂治疗不能减少症状，则应停止治疗。同样，该指南指出，支扩的诊断不应影响合并哮喘或COPD患者使用长效支气管扩张剂。

3.3 大环内酯类药物GINA 指南指出，对于给予恰当治疗但仍有急性加重的既往吸烟的哮喘患者，可考虑使用大环内酯类（B 级）。重症哮喘患者对包括ICS 在内的常规治疗反应不佳，可能与中性粒细胞炎症有关，而支扩在哮喘中的存在可能也与中性粒细胞炎症有关。欧洲指南推荐［21］，建议每年有3 次或3 次以上急性加重的支扩患者或合并慢性铜绿假单胞菌感染的支扩患者选用长期抗生素治疗（＞3 个月吸入性或口服抗生素）。大环内酯类药物已被证明能改善哮喘和支扩患者的症状并减少急性加重［23］。大环内酯类药物的免疫调节作用，特别是针对中性粒细胞炎症作用及其抗菌活性，使得它们在合并支扩的重症哮喘患者中的使用是合理的，但目前仍缺乏针对这一类患者的临床试验。此外，在使用大环内酯药物之前，通常建议痰培养排除活动性非结核分枝杆菌（NTM）的感染，防止大环内酯耐药NTM 菌株的形成。

3.4 生物治疗美泊利单抗（mepolizumab）是一种人源化单克隆抗体，通过阻止IL-5与嗜酸细胞表面表达的IL-5RA复合物结合而发挥作用，用于治疗重症嗜酸粒细胞哮喘（SEA）。近期来自意大利的一项前瞻性研究评价了美泊利单抗对4例重症哮喘合并支扩患者的临床疗效［24］，结果显示美泊利单抗可减轻嗜酸性炎症和减少哮喘发作，提示靶向IL-5治疗对SEA 合并支扩可能是一种治疗策略。但该研究的局限性在于病例数较少且缺少对照，未来需要更多高级别的对照研究进行验证。

作为临床医生，首先需要重视这类重叠疾病的存在并在临床工作中加以鉴别和筛选。第二，确诊后重视常规治疗包括ICS+LABA 及LAMA 方案的选择，寻找最优化的治疗方案，在评估经典治疗方法的疗效外，新的生物靶向治疗也有待发掘。同时需要注意长期吸入类固醇可能会增加真菌和分枝杆菌感染的风险以及长期抗生素（如大环内酯类抗生素）治疗对肺部微生物群和免疫/炎症反应的影响。第三，需要积极探究哮喘合并支扩患者临床表型、内因型及病理生理特点，探索并构建成熟的实验动物模型，寻找疾病发生发展的关键途径。最后，进一步研究哮喘-支扩患者的加重期的特点，包括病因、临床表现、治疗及炎症模式，为加强对该类患者的管理及治疗提供有力的依据。