吴 瑞，魏军平

（1.中国中医科学院广安门医院南区内分泌科 北京 102618；2.中国中医科学院广安门医院内分泌科 北京 100053）

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是指肝脏细胞在没有过量饮酒及其他明确病因情况下，发生的以肝细胞弥漫性脂肪变性及脂肪蓄积为主要病理特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化3 类。近年来非酒精性脂肪性肝病发病率不断升高，已成为发达国家第一大肝病。与普通人群相比，以糖脂代谢异常为主要特征的2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus）患者NAFLD 的不但发生率更高，且患病高峰年龄提前。研究数据显示，NAFLD 在T2DM 中的发病率最高能达到90%，与此同时，近一半的NAFLD患者被发现同时合并有糖尿病[1]。越来越多的证据证实了NAFLD 与2 型糖尿病是一种相互作用、相互影响的关系。一方面，2型糖尿病加速脂肪肝的不良结局，促使NAFLD 向肝纤维化、甚至肝癌进展，增加肝脏相关死亡率。多数学者认为胰岛素抵抗是这两种疾病互相影响的核心机制。糖尿病患者，随着胰岛素抵抗的加重，使得胰岛素抑制脂肪酶的活性能力下降，从而导致外周组织脂肪分解增多，血浆游离脂肪酸水平及甘油三酯增高等一系列的病理变化，引起脂代谢紊乱，使脂肪在肝细胞内不断堆积，进而发生变性、肿大形成脂肪肝。反方向而言，肝脏内的脂肪沉积往往亦可以导致或加重肝脏的胰岛素抵抗，从而形成恶性循环，进一步促进脂肪肝的形成或加重[2]。另一方面由于肝脏是调节和控制糖脂代谢的中枢器官，因此不仅NAFLD 恶化了血糖控制，亦促进糖尿病各种慢性并发症的发生。

目前，现代医学对于本病的治疗，主要采用降糖的药物联合保肝的药物，以减轻体重、改善胰岛素抵抗、调节血脂和抗氧化剂为原则，达到控制非酒精性脂肪性肝病发生和发展的病变进程。尤其对NAFLD 存在较多的问题，其中改变生活方式是NAFLD最有效最根本的治疗方法；二甲双胍和他汀类药物在NAFLD的治疗中是安全的，但疗效并不显著；减肥手术以及新型保肝药物，如GLP-1受体激动剂、法尼醇X受体激动剂等的安全性尚待更多的数据证实[3,4]；NAFLD 不同于病毒性肝炎，单一的药物不能完全取效。系统评价方法发现中药治疗本病的综合疗效方面优于单纯的西药治疗方案，中药的主要既针对胰岛素抵抗这一核心病变，亦可以发挥多靶点的作用。首先能够显著降低患者的肝功能、肝酶水平，很快减缓肝脏的进一步损伤肾脏逆转肝脏的损伤，同时能够显著降低患者的血糖水平，控制2 型糖尿病的进一步发展。在改善胰岛素抵抗的同时，还可显著降低患者的血脂谱水平，特别是甘油三酯和低密度脂蛋白，抑制脂肪性肝病的进一步发展的同时，也可以起到预防糖尿病合并心脑血管疾病的发生。因此，利用中医药的现有资源，对糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的思路与方法进行深入的探讨与研究具有非常重要的意义。

1 中医对糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的认识及治疗现状

糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病在中医学中无明确记载，根据临床表现，本病多归属于“消渴”、“消瘅”、“肝着”、“胁痛”、“积聚”等范畴。《内经》时期，即有相关记载，如《素问·奇病论篇》曰：“……此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”《灵枢·五变》曰：“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留，臗皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅。”《灵枢·邪气脏腑病形》指出“有所堕坠，恶血留内，若有所大怒，气上而不下，积于胁下则伤肝”。从以上记载可以看出糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的病因以五脏亏虚、过食肥甘厚味、情志失司、贪逸少动为主。后世各代医家对本病的认识不断深入，张景岳强调本病主要病机为气血不调，《景岳全书·积聚》：“积聚之病，凡饮食、血气、风寒之属，皆能致之，但曰积曰聚，当详辨也。盖积者，积垒之谓，由渐而成者也；聚者，聚散之谓，作止不常者也。……皆积之类，其病多在血分，血有形而静也。……皆聚之类，其病多在气分，气无形而动也”，并创造性的提出了攻、消、散，补治疗四法。《杂病源流犀烛》曰：＂因乎疾者为痰痞。脉必滑，胁下痛。＂指出了痰浊内生与本病的关系。

1.1 病因病机认识

结合临床治疗本病的经验及中医古籍记载，本文提出T2DM-NAFLD多由禀赋不足、饮食失节或肥甘厚腻、情志失调、劳逸失调引起。总属本虚标实之证，本虚多表现为脾气亏虚，肝肾亏虚，标实多表现为肝郁气滞，痰瘀互阻。本病早期多以实证为主，中后期损阴伤阳，则虚多实少。主要部位在肝，脾，后期可累及肾脏；主要病机为肝失疏泄，气机不畅；脾失健运，痰湿内生；肾精亏损，痰瘀凝滞，下面对本病的病机认识总结如下：

1.1.1 肝气郁结、肝失疏泄是本病发生的基础

肝气郁结、肝失疏泄，木不生火，心神被扰，则精神紧张，心悸不宁；肝气郁结、肝失疏泄，累及肺脾，致肺失通调，脾失健运，水湿失于输布，则或聚而为痰，或停蓄局部为患；肝气郁结、肝失疏泄气机郁滞，气不行血，血行不畅，瘀阻肝络，则积久成块。由上可见肝失疏泄，气机不畅日久可累及五脏，是本病发生发展的始动环节。

1.1.2 脾失健运，痰湿内生是本病的病变核心

在精神屡受刺激，情志不舒，或肝病阻遏肝脉，肝气郁结，失于条达的基础上，本病往往向着脾脏转化，正如《素问·玉机真脏论》“五脏受气于其所生，传之于其所胜……肝受气于心，传之于脾”，肝木克伐脾土，肝病传脾；或若素体脾虚，或他病伤脾，或过食肥甘炙煿，或思虑过度，或贪逸少劳等，皆可损伤脾气，影响中焦运化功能。脾气亏虚，失其健运，化源不足，五脏六腑失于濡养，失其健运，不能转输，水谷不化，停滞中焦，则生湿生痰。痰湿聚集体内，充斥肌肤、脏腑、经络，则臃肿肥胖，可谓“百病皆由脾胃衰而生”。故可见，中焦脾胃运化功能失司是本病的核心环节，大大加速的本病的病变过程。

1.1.3 瘀血、痰浊是本病的不良枢纽

明代龚信所著的《古今医鉴·胁痛》有云“胁痛者，……或痰积流注于血，与血相搏，皆为痛”，提出了痰瘀与本病有密切联系。基于肝失疏泄及脾失健运，导致痰湿阻络，血行不畅，则停滞为瘀，痰瘀互结，结于胁下，则形成积块，需要特别指出的是，瘀血、痰浊既是病理产物，又是重要的致病因素，瘀血一旦形成，便可作为新的病因而致病，故称之为本病的不良枢纽。故临床上化痰散瘀往往是治疗本病的中药切入点。

1.1.4 久病及肾是本病的必然结局

肝体为阴，肝病日久易耗伤肝阴，从而出现肝肾阴虚之证，肾水不足，则相火上炎，燥热消渴之证而成。或素有肾虚者，也可因精血亏耗，阴损及阳，阳失温化，水湿停聚，泛溢肌肤而成水肿之证。故肝肾阴虚同样是本病的重要病机之一。

1.2 辨证论治

针对上述病因病机的认识，本病总体治疗原则为补虚泻实。实证一般以湿热、气滞、血瘀者最为常见，可分别给予清热利湿、疏肝理气、活血柔肝等法治疗；虚证则根据阴阳之偏衰、病位之不同加以施治，故本文认为本病临床上可按以下五型进行辨证论治，每每取得较为满意的疗效。

1.2.1 痰瘀互结证

症见：胁肋部刺痛或胀痛，乏力，脘腹痞闷，胁下痞块，舌胖紫暗，苔白腻，脉细涩。治法：活血化瘀、祛痰散结。方用膈下逐瘀汤合二陈汤。药物：五灵脂、当归、川芎、桃仁、丹皮、赤芍、乌药、玄胡索、甘草、香附、红花、半夏、茯苓、郁金、山楂、虎杖、枳壳、姜黄等。

1.2.2 肝郁脾虚证

症见；胁肋胀痛或隐痛，心情抑郁不舒，嗳气，四肢乏力，食欲不振，或有便溏，舌淡或胖，苔薄白或腻，脉弦细或沉细。治法：疏肝健脾。方用逍遥散合六君子汤。药物：白术、柴胡、当归、茯苓、甘草、芍药、陈皮、党参、郁金、半夏等。

1.2.3 湿热内蕴证

症见：脘腹痞闷，胁肋胀痛，便秘或秽而不爽，困倦乏力，或有恶心，小便黄，口苦口干，舌红赤，苔黄厚腻，脉弦滑。治法：清热利湿。方用茵陈蒿汤合小柴胡汤加减。药物：柴胡、白术、菌陈、栀子、大黄、柴胡、郁金、川楝子、延胡索、黄连、橘皮、竹茹、半夏、黄连、虎杖等。

1.2.4 肝郁气滞证

症见：胸胁刺痛或胀闷，走窜疼痛，心情抑郁不舒，胁下痞块，舌暗见瘀斑，脉涩。治法：疏肝理气。方用柴胡疏肝散加减。药物：柴胡、陈皮、川芎、枳壳、芍药、炙甘草、当归、郁金、乌药、栀子、牡丹皮、黄芩、川楝子等。

1.2.5 肝肾亏虚证

症见：胁肋隐痛，腰膝酸软，头晕耳鸣，失眠，或午后潮热、盗汗，舌红少津，脉虚细或细数。治法：补益肝肾。方用六味地黄丸合一贯煎加减。药用生地、熟地、山萸肉、山药、茯苓、丹皮、泽泻、女贞子、墨旱莲、北沙参、麦冬、当归、川楝子等。

2 中医治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的新思路与方法

应用中医辨证治疗的方法治疗本病虽然疗效较为满意，但在循证医学证据，疗效客观化评价等方面仍存在一定的局限性，因此本文提出了病症结合治疗本病及精准医疗治疗本病的模式，临床应用时往往能进一步提高中医疗效，同时与现代医学接轨，更好地推动对中医治疗本病的更广泛的应用。

2.1 病证结合诊疗模式

随着中西医结合的发展，病证结合诊疗模式充分发挥中医、西医两种医学的优势，充分体现出西医的“病”和中医的“证”各自的重要性。这种诊疗模式是中西医结合的较高层次。“病”是从时间上观察疾病所处的阶段，“证”是从空间上观察疾病整体的状态，两者缺一不可。病证结合诊疗模式治疗本病既重视病的阶段性，又不能忽视证的整体性[5]。目前病证结合治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的主要模式为现代医学诊断疾病结合辨证论治模式。诊治时以病为纲，即强调现代医学的“病”，结合现代医学的理化指标及影像学确诊疾病的存在，在认识本病发病总体规律的基础上，侧重中医辨证治疗，病同则治同，病异则治异，治随病转。临床应用之时病证结合，中医证候诊断和西医疾病诊断相结合，可以弥补中医单独辨病辨证直观化、表面化的一些缺陷，可以更好的把控疾病；治疗时采用双重治疗，中西药合用，可以增效减毒，优势互补[6,7]。

应用病证结合模式进行糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的中医药治疗，一方面通过借鉴现代医学检查手段明确诊断，可以使诊断清晰化；结合血糖、血清肝酶学检测、肝脏超声，磁共振波谱检查、肝活体组织学分析、瞬时弹性成像技术或纤维化生物标记物及相关基因多态性的检查明确诊断。

进一步进行中医的辨证治疗，同时结合现代药理的研究成果，如柴胡中柴胡皂疳能促进脂肪降解，降低血浆胆固醇、抑制胰岛素促进脂肪生成等作用[8]。虎杖水提物可以有效改善非酒精性脂肪肝大鼠糖脂代谢紊乱，降低大鼠肝细胞及血清的血糖、血脂、胆固醇水平[9]。三七总皂疳可有效抑制脂质吸收，并可减少肝脏脂质蓄积，为从瘀论治糖尿病合并非酒精性脂肪提供了佐证[10]。葛根素能显著降低NAFLD 大鼠肝脏胆固醇及甘油三酯含量，同时达到减轻肝脏炎症反应、降低血清瘦素水平等作用，从分子角度而言，葛根素可以增加瘦素受体mRNA表达和P-JAK2/P-STAT3水平[11]。在中医辨证的基础上应用含有能有效改善糖尿病并非酒精性脂肪性肝病的病理过程的中药。

应用病证结合模式治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病，可使治疗过程靶向化，也能使疗效评价更加稳定明确。经过有效的治疗，疗效不仅体现在患者主观症状及体征的改变上，另一方面疾病相关的理化指标亦能反应治疗的效果，进而保证靶点的明确性和疗效稳定。如有研究显示中药复方清肝调脂饮可以显著降低非酒精性脂肪肝病大鼠血糖以及血清胰岛素含量，从而降低胰岛素抵抗并增加胰岛素敏感指数(ISI)，疗效优于对照西药西利宾胺[12]。茵陈蒿汤能降低肝脏甘油三酯含量，降低血清总胆固醇含量以及转氨酶水平，并可以抑制肝脏自重的增加，从而有效缓解大鼠肝组织脂肪变性及炎症细胞浸润等病理变化的发生发展，达到缓解疾病的目的[13]。将现代西医学研究发现反馈应用于临床，总之，以上研究均从侧面反映了中医辨证论治疗效的确切及稳定性。

2.2 积极贯彻精准化医疗

2015年1月20日，美国前任总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。所谓精准医疗是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，从而提高疾病诊治与预防的效益的一种医疗行为。中医学的辨证施治可以说是最早提出人体个性医疗思想的医学体系，可以很大程度上运用精准医疗思维，提高临床疗效。

其中谢组学对生物体内所有代谢物进行定量分析，以定量描述生物体内代谢物动态多参数变化为目标，并寻找代谢物波动与生理病理变化的相关关系，进而寻找用于疾病早期预测的生物标志物，因此代谢组学可从整体水平研究机体对内源和外源刺激的反应，将表观现象及其在分子水平上的变化联系起来，从分子水平更系统全面地揭示疾病病理变化和发病机制，发现疾病过程的各种代谢异常，以及各代谢性产物及疾病之间的相关性。不仅为疾病的预防和治疗提供理论基础，同时还有助于疾病生物标志物的发现并辅助临床诊治。目前代谢组学可用于糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病证候分类研究及中医药治疗机制研究，有研究显示不同证型的患者（肝郁脾虚与肝胆湿热型；湿热型与非湿热型）的血或尿的代谢组学中核酸、糖、氨基酸、脂肪以及维生素等多种代谢物与存在显著差异[14]。此外，代谢组学在糖尿病合并非酒精性脂肪肝的中医药治疗机制研究应用亦较为广泛，在对中药单味药、中成药及经典复方的研究中，发现单味药如银杏叶、三七、黄连，复方药如强肝胶囊，经典方剂入茵陈蒿汤等具有防治T2DM-NAFLD的作用，研究显示中医药干预后血清代谢组学中的不饱和脂肪酸及尿液中丙酮、肌酸和肌酸酐等代谢产物含量有所改变，这些基础研究为中医理论指导下的中医药防治2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病提供了生物代谢学方面的依据。

基因组学技术是利用基因组学技术研究本病的致病基因，从而揭示其发病机制，为基因靶向治疗奠定一定的基础。目前学者们采用全基因组关联分析(GWAS)和新一代测序技术，发现GC 基因和肝脂肪酶基因（LCPI）、基因含patatin 样磷脂酶域3（PNPLA3）位点突变、3号染色体rs2461823、rs7643645、基因载脂蛋白C3 的rs2854116 位点突变等基因在NAFLD 发病机制中起到重要作用[15]。

运用蛋白质组学技术研究本病，不仅可以揭示发病机制，还能够发现药物作用的靶点。此外，新兴的脂质组学通过对生物体、组织或细胞中的脂质以及与其相互作用的分子进行全面系统的分析、鉴定，了解脂质的结构和功能，在研究T2DM-NAFLD 发展机制、寻找疾病诊断的生物学标志物，进而挖掘治疗药物靶点等方面的研究在近年来也越来越收到关注。

总之，中医药治疗本病应贯彻精准化医疗思路，应用以上这些组学技术，发现T2DM-NAFLD发生发展的生物标志物，并通过对这些生物标志物进行检测从而对T2DM-NAFLD作出早期诊断，并在疾病及中医药治疗过程中监测这些生物标记物的动态变化，从而了解和判断治法的正确与否以及疗效的优劣。这对于中医药治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效判定及推广应用具有重要的意义。