刘晓园 秦又发 邓涛

[摘要]胺碘酮是最常用的抗心律失常药物，不良反应较多，其中间质性肺炎为严重不良反应之一。本研究主要介绍了临床药师在药学监护中及时发现患者因长期服用胺碘酮导致间质性肺炎后，建议医生立即停用胺碘酮并采用激素治疗等措施，患者得到及时治疗后好转出院。因此，胺碘酮导致的间质性肺炎应早发现、早治疗。临床药师在参与药学监护和临床治疗实践中，协助制定个体化给药方案，为临床工作提供参考，有利于提高临床药物的治疗水平。

[关键词]胺碘酮;间质性肺炎;临床药师;药学监护;激素

[中圖分类号] R563.1+3          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（c）-0223-03

Clinical analysis of 1 case of Amiodarone induced diffuse interstitial pneumonia and review of related literature

LIU Xiao-yuan1   QIN You-fa2   DENG Tao3

1. Office of Pharmacy， Qingxi Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan   523660， China; 2. Department of Clinical Pharmacy， Ministry of Pharmacy， the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan   523326， China; 3. Department of Critical Medicine， the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan   523326， China

[Abstract] Amiodarone is the most commonly used antiarrhythmic drug with many adverse reactions. Interstitial pneumonia is one of the serious adverse reactions. This study mainly introduces the clinical pharmacist′s timely observation of patients with interstitial pneumonia due to long-term use of Amiodarone in pharmaceutical care. It is recommended that doctors immediately discontinue Amiodarone and use hormone therapy and other measures. The patient is discharged after receiving timely treatment. Therefore， interstitial pneumonia caused by Amiodarone should be detected and treated early. Clinical pharmacists assist in the formulation of individualized drug delivery plans in the practice of pharmaceutical care and clinical treatment， provide references for clinical work， and help improve the level of clinical drug treatment.

[Key words] Amiodarone; Interstitial pneumonia; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care; Hormone

胺碘酮又名乙胺碘呋酮，是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常的电生理作用[1]，轻度非竞争性的α及β肾上腺素受体阻滞功能。胺碘酮的多种电生理作用使其成为一种广谱抗心律失常药，在国内外被广泛应用于各型心律失常的治疗。胺碘酮具有高度脂溶性，药代动力学复杂，口服起效及清除均较缓慢，口服需数天至数周起效。静脉注射后由于胺碘酮从血浆再分布于组织中，血浆中的浓度下降较快。不良反应主要累及肺、胃肠道、肝、甲状腺、皮肤、神经、眼睛、心脏等，其中肺毒性最严重，发生率为1%～17%。服用胺碘酮的时间越长，剂量越大，患者的年龄越大，越容易发生肺毒性。从时间上来说，持续6～12个月或更长时间的胺碘酮治疗是发生肺毒性的高危时期，因为胺碘酮的半衰期长达30～108 d，即使有些患者已经停用胺碘酮，仍有发生肺毒性的风险。其发生机制的一种可能是药物直接毒性作用，即长期大剂量服用胺碘酮导致细胞磷脂代谢障碍;另一种可能是激活机体非特异性免疫反应，引起细胞毒性损伤。肺毒性的主要病理变化为弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化，致肺纤维化后呈进行性发展，病程短，预后不良，可能危及生命[2-4]。本研究结合病例复习相关文献，探讨临床药师参与胺碘酮致间质性肺炎患者治疗的对策及效果，为临床工作提供参考，现报道如下。

1病例资料

患者，女，82岁，60 kg，2018年10月2日因“反复咳嗽2年余，再发伴咳痰、气促7 d”入院。既往有阵发性房颤史，曾有心脏停搏，于2018年2月曾行起搏器安装手术，术后一直自行服用华法林抗凝治疗，2.5 mg/次，1次/d，口服盐酸胺碘酮，200 mg/次，3次/d，长达8个月余，服药前胸部X线计算机断层扫描（CT）示双肺正常（图1）。入院查体：体温36.7℃，心率85次/min，血压135/70 mmHg。呼吸稍促，桶状胸，双肺呼吸音减弱，双下肺可闻及中等量湿啰音。双下肢轻度凹陷性水腫。白细胞（WBC）6.96×109/L，血红蛋白（HGB）111 g/L，中性粒细胞比率（NEUT%）78%，C反应蛋白（CRP）148.97 mg/L，超敏C反应蛋白（hs-CRP） >5 mg/L，B型脑钠肽前体测定（NT-proBNP）1334 pg/ml。指脉氧90%。风湿项目：类风湿因子（RF）25.5 U/ml，hs-CRP 145.8 mg/L。高敏肌钙蛋白T阴性。凝血功能异常：凝血时间延长。10月2日胸片示两肺纹理增粗、紊乱，可见片状模糊阴影。入院诊断：（1）肺部感染;（2）心脏起搏器术后。

2主要治疗经过和用药

入院后予以抗感染、平喘、化痰、强心、利尿等对症治疗，但患者肺部阴影增多，呼吸衰竭加重，于2018年10月10日行经鼻气管插管术、呼吸机辅助通气，升级抗菌药物治疗，呼吸困难症状仍无改善。吸氧2 L/min，动脉血气分析：酸碱度（pH）7.5，氧分压（PO2）50 mmHg，二氧化碳分压（PCO2）41 mmHg，实际碱剩余（BE）8.8 mmol/L，实际碳酸氢盐（HCO3-）32 mmol/L。10月10日胸部CT示双肺网格状、蜂窝状改变（图2），追溯病史，患者起搏器安装治疗后一直服用胺碘酮治疗，考虑为长期服用胺碘酮引起的肺弥漫性间质病变，停用胺碘酮，并静脉滴注甲泼尼龙1000 mg/次，1次/d冲击治疗，血氧饱和度有所上升，3 d后减量至80 mg/次，每8小时1次，3 d后改为口服泼尼松15 mg/次，2次/d，强的松每周减量5 mg至维持量，患者呼吸困难逐渐缓解，可脱机锻炼，于11月21日拔除气管插管，12月26日复查胸部CT见肺部网格状、蜂窝状影基本吸收，继续用维持量泼尼松15 mg/次，1次/d，患者好转出院。

3讨论

本例患者为老年女性，患者既往无风湿免疫性疾病病史，2018年1月开始长期服用大剂量胺碘酮200 mg/次，3次/d，8个月余。阵发性房颤、心脏停搏、起搏器安装术后病史明确。2018年1月30日胸部CT示双肺正常。此次患者发病入院时无发热，WBC正常，NEUT%偏高，hs-CRP升高，查体呼吸稍促，桶状胸，双肺呼吸音减弱，双下肺可闻及中等量湿啰音，双下肢轻度凹陷性水肿。2018年10月2日胸片示两肺纹理增粗、紊乱，肺野透光度增强，双肺见片状模糊阴影，双侧肺门增大、不清，被误诊为肺部感染，经综合治疗后咳嗽、咳痰减少，但低氧血症进行性加重，动脉血气分析：pH 7.5，PO2 50 mmHg，PCO2 41 mmHg。2018年10月10日胸部CT示双下肺网格状、蜂窝状改变，结合病史，确诊为长期服用胺碘酮导致的肺弥漫性间质病变。

胺碘酮肺毒性的作用机制尚不明确，其中一种可能是药物直接毒性作用，阻断内源性磷脂循环，引起磷脂在肺泡巨噬细胞和Ⅱ型上皮细胞的沉积、纤维化[5-6];另一种可能是免疫反应，激活机体非特异性免疫反应，引起细胞毒性损伤[5]。最新研究显示，胺碘酮导致一系列水肿形成、炎症反应和严重氧化应激引起的失衡，最终导致严重的肺毒性。间质性肺炎是胺碘酮肺毒性的一种表现，其临床表现如下：起病隐匿，进行性加重的呼吸困难、干咳，部分伴有发热、乏力;晚期常发生以低氧血症为表现的呼吸衰竭[7]。主要体征包括呼吸运动减弱、双肺可闻及吸气末的细湿啰音或双下肺显著的爆裂音，也可见唇指紫绀及杵状指（趾）等。患者肺功能检查主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能降低，导致肺活量和肺总量降低，呼吸浅快，肺顺应性减低。胸部X线表现为双肺弥漫性阴影。胸部CT表现为网状或线状影、结节影、囊状影、磨玻璃影、实变影等。

胺碘酮引起肺间质病变的预后与发现早晚密切关联[8]。当患者出现明显呼吸困难症状后，虽然激素治疗能使部分患者恢复，但病情多已严重，治疗困难。如能早发现、早停药、早治疗，一般预后良好，部分患者的肺间质病变可恢复。本例患者服用胺碘酮剂量大、时间长，发现较晚，且肺毒性发生后经过胸部CT检查后确诊，所幸经过及时治疗后好转出院。

对于胺碘酮导致的肺毒性目前没有统一的诊断标准[9]，也没有特异性的实验室检查能够确诊。主要诊断依据为可靠的病史、影像学、肺功能的变化以及严密的病因学排除[10-11]。胺碘酮导致的间质性肺炎诊断明确后，立即停用胺碘酮。糖皮质激素治疗有效，一方面可以减轻肺组织渗出及损伤，另一方面可以预防或减轻肺纤维化的发生，但用量和疗程尚无统一标准。一般停药后糖皮质激素治疗2～6个月，甚至更长时间才会出现明显的临床好转[12]。但肺毒性发生后，无论是否予以糖皮质激素治疗，均有报道患者死于肺间质纤维化和呼吸衰竭[13-15]。

本例患者自行长期服用大剂量胺碘酮，病情进行性加重，以致呼吸衰竭，临床药师在药学查房中发现疑似为胺碘酮引起的肺毒性，及时向主管医生汇报并建议立即停用该药，在患者确诊后积极参与制定大剂量激素冲击治疗的个体化给药方案，充分发挥药学的监护作用和临床实践作用，患者得到及时救治后好转出院。胺碘酮治疗强调个体化原则，争取用最小剂量取得最大的治疗效果。因此，患者在准备长期服用胺碘酮前应行肺功能测试及胸片检查作为基础对照，用药后的第1年至少每3个月复查胸片1次，1年后至少每6个月复查1次，需警惕如果胸部CT提示肺弥漫性间质病变，应立即停用胺碘酮[16];老年患者长期服用胺碘酮更需严密观察肺功能、胸片、心电图、肝肾功能和甲状腺功能，以免出现严重药物不良反应和临床误诊、漏诊的情况。

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（收稿日期：2019-04-10  本文编辑：刘克明）