谢文英 王有坤

[摘要]卵巢颗粒细胞瘤（GCTs）是一种低度恶性性索间质肿瘤，因其发病较罕见，尚无统一规范的治疗方案。GCTs有内分泌功能，故早期可有女性化特征性表现，主要临床症状为阴道异常流血流液及腹部包块。早期应尽早手术治疗，Ⅱ期以上或有高危因素患者可补充术后辅助治疗。其有远期复发的特点，应注意终生随访。本文通过回顾性分析1例卵巢颗粒细胞瘤患者（IC2期，伴腹腔转移）的治疗案例，并复习相关文献，总结诊疗要点，分享相关临床经验。

[关键词]卵巢颗粒细胞瘤;Call-Exner小体;腹腔转移;手术;化疗;放疗;远期复发

[中图分类号] R737.31          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）12（c）-0217-03

[Abstract] Granulosa cell tumors of ovary （GCTs） is a sex cord-stromal tumor which is a lower malignant. The incidence is relatively rare and there is no standardized management. Because of its endocrine function， it can express feminized characteristics in the early stage. The main clinical manifestations are abnormal vaginal bleeding or discharge and abdominal mass. Patients in early stage should choose surgery as soon as possible， and in stage Ⅱ or above or with high risk factors can receive adjuvant therapy after surgery. GCTs has a high rate of long-term recurrence and should be followed up a life long term. This article retrospectively analyzed a patient with GCTs （IC2， with abdominal metastasis）， and review related literature， summarized the points of diagnosis and treatment， and shared clinical experience of this disease.

[Key words] Granulosa cell tumors of ovary; Call-Exner body; Abdominal metastasis; Surgery; Chemotherapy; Radiotherapy; Long-term recurrence

卵巢癌是三大常见的妇科恶性肿瘤之一，在我国发病率仅次于宫颈癌和宫体癌。上皮癌为主要类型，占90%以上;而卵巢颗粒细胞瘤又称粒层细胞瘤，发病较罕见，在所有卵巢恶性肿瘤中仅占2%，一般倾向于年龄较大的女性[1]，低度恶性，预后较好，但易远期复发。尽管近年来卵巢癌的研究和治疗取得了较大进展，但卵巢颗粒细胞瘤由于其低发病率，主要是以小型的研究报道为主，在治疗方法和手段上无特别进展，以至于其总的生存率无明显改善。2018年9月10日绵阳市第三人民医院收治了1例卵巢颗粒细胞瘤患者，手术治疗后进行4周期紫杉醇+卡铂（TP）化疗，治療4个月后病情稳定，未见复发。现对此例卵巢颗粒细胞瘤的临床资料进行回顾，并复习相关文献，总结诊疗经验，报道如下。

1病例资料

患者，女，56岁。因“下腹坠胀不适7 d”于2018年9月10日入院。入院前7 d无明显诱因出现下腹坠胀不适，呈阵发性，无腹痛，无腰骶部酸痛，无阴道异常流血流液等不适。既往体健，已绝经。体格检查：一般情况可，腹部平软，肝脾未触及。妇科检查：外阴发育正常，阴道通畅，见少许白色分泌物，宫颈萎缩、光滑，无摆举痛，右侧附件区略增厚（盆腔扪及大小9 cm×6 cm×6 cm包块，质韧，边界欠清，无压痛）。经阴道腹部彩超：在子宫前方查见大小9.4 cm×6.5 cm×5.7 cm混合回声，形态不规则，边界可见，与子宫界限清楚;彩色多普勒血流显像（CDFI）：其内可见点条状血流信号;盆腔积液（图1）。肿瘤标志物示：CA125（79.30 U/ml）高于正常值;甲胎蛋白（AFP）（0.8 ng/ml）在正常范围;人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-HCG）1.4 mU/ml）在正常值范围;激素水平未查。考虑为卵巢来源的恶性肿瘤的可能性较大，遂于2018年9月12日在全麻下行“腹腔镜下全子宫及双侧附件切除+腹腔冲洗引流术”，术中见：包块起自右侧卵巢，右卵巢增大约8 cm，表面可见长约4 cm破口，腹腔可见大量碎组织，左侧附件区未见明显异常;探查腹腔：阑尾、肠管、大网膜、壁腹膜、肝下缘表面未见明显异常。包块病理结果提示：右卵巢颗粒细胞瘤（成人型）;镜下见：HE染色示瘤细胞体积较小，呈圆形、短梭形，胞质呈淡伊红染，胞界不清;核圆形或椭圆形，可见纵行核沟，似咖啡豆;免疫组化：CD56（+）、a-Inhibin（+）、Ki67阳性率约10%（图2）。术后引流管处可触及3 cm×3 cm皮下包块，质韧，边界清楚，无压痛，考虑卵巢颗粒细胞瘤腹腔种植性转移。术后诊断：右侧中分化卵巢颗粒细胞瘤IC2期。术后行4周期TP方案化疗，化疗1周期后引流管处包块消失。治疗结束后复查CA125（10.20 U/ml）及性激素水平均在正常值范围。

2讨论

2.1生物学行为与临床特点

卵巢癌病理类型包括上皮癌、性索间质肿瘤及恶性生殖细胞肿瘤。性索间质肿瘤相对少见，仅占10%。而GCTs为性索间质瘤的主要类型，分为成人型卵巢颗粒细胞瘤（adult granulosa cell tumors of the ovary，AGCTs）及幼年型卵巢颗粒细胞瘤（juvenile granulosa cell tumors of the ovary，JGCTs），两者分别占95%和5%，幼年型较成年型发病年龄低，预后差。GCTs瘤细胞有内分泌功能，能合成抑制素和雌激素。可出现月经紊乱、阴道异常流血流液、子宫内膜增生等表现，青春期前可出现假性性早熟[1-2]。本例患者以“下腹坠胀”为主要症状，无阴道异常流血流液等，临床表现并不十分典型。

2.2病理

GCTs来源于卵巢间叶组织后生殖源基质。大多为单侧生长，大小不一，切面呈灰白或淡黄色，呈圆形、卵圆形或分叶状，质地略软，呈囊性或实性，表面光滑，薄膜完整，但有10%～15%可自发破裂。瘤细胞较小，形状多样，可呈圆形、卵圆形梭形或多角形;胞质呈嗜酸性或中性，边界不清;核呈圆形或椭圆形，石榴子样，核中央有核沟，但JGCTs中缺乏此类核纵沟。研究显示，肿瘤细胞核异型性、核分裂相数、肿瘤坏死与出血是GCTs的独立预后影响因素，与生存率成负相关[3]。瘤细胞排列形式多样，最常见和典型的一种是形成Call-Exner小体，颗粒细胞环绕成圆形囊腔，呈离心性分布，似菊花样，核纵沟垂直于囊腔[4]。该结构出现表示肿瘤细胞分化良好。免疫组化有助于颗粒细胞瘤的确诊，a-lnhibin、Vimentin和CD99是其诊断中常用抗体，可结合在一起帮助判读结果。

2.3治疗

研究表明，影响GCTs患者生存预后主要因素有：术后残存病灶大小、肿瘤分期、病理类型及有丝分裂指数[5-6]。Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率分别达90%、70%以上，而Ⅲ期则低于20%[5]。手术是GCTs的首选治疗方式[7]，Ⅰ期患者，若较年轻并有生育要求，可行单纯肿瘤或单侧附件切除;若年龄较大、无生育要求，可将全子宫切除及双侧附件一并切除，研究证明手术方式不影响治疗效果，腔镜术依然可取得与开腹术同等效果[8]。GCTs的高危因素包括：术前肿瘤破裂、高分裂相及分化差。若不存在这些高危因素，术后可密切随访，无需辅助化疗;反之则应在术后补充辅助化疗或放疗。若分期达Ⅱ期及以上，可先行肿瘤细胞减灭术，术后再行辅助化疗或放疗。临床上较多采用化疗方案有博来霉素+足叶乙甙+顺铂（BEP）或TP方案，强调用足够的疗程数，通常4～6个疗程。但近来一项大型的回顾性分析却未发现辅助化疗与GCTs的疾病存活率的改善有相关性[9]。Wang等[10]对60例IC期AGCT患者进行了回顾性分析，发现辅助化疗对IC期AGCT患者无进展生存期没有改善作用。这让化疗在GCTs中的治疗受到了质疑。颗粒细胞瘤是放射敏感细胞，对肿瘤位置较为封闭、盆腔固定、施行手术困难的、手术或化疗后出现局部复发患者，也可考虑行放射治疗，但对早期或年轻患者则无需实施放射治疗[11]。颗粒细胞瘤发病相对较少，其治疗方法进展缓慢，有研究认为激素治疗有一定疗效[12]，但目前多主张对Ⅰ期患者一般不采用激素治疗[11];另有研究表明，FOXL2基因可调控GCTs细胞周期进程和凋亡，有望成为GCTs的治疗靶点[13]。本例患者先行“腔镜下全子宫及双侧附件切除+腹腔冲洗引流术”，术中发现右卵巢肿瘤表面可见长4 cm破口，腹腔可见大量碎组织，考虑腹腔内肿瘤播散，术后FIGO分期为IC2期，有高危危险因素，遂于术后行4周期TP方案，在治疗方法上较为传统保守。

2.4复发与随访

大多数GCTs呈低度恶性，预后良好，但易远期复发。可直接播散到邻近器官或组织，如输卵管、大网膜、盆壁等，远处转移很少见[14]。發生转移平均时间为6年，初期手术后复发率为20%，复发后患者平均存活时间为5年。因此，应特别强调规范手术治疗，足够的化疗疗程，并坚持终身随访[15]。随访内容应包括肿瘤标志物、妇科查体及影像学检查，GCTs相对特异性肿瘤标志物有：抗苗勒氏激素、抑制素、卵泡调节蛋白[16]。

综上所述，GCTs常以不规则阴道流血、流液或腹部包块为主要症状。手术加化疗或放疗等综合治疗可获得较好的生存率，但新研究结果使化疗在GCTs中治疗作用受到质疑。GCTs有远期复发特点，应注意密切随访，发现复发病变，及时治疗。目前GCT其在激素及靶向新型药物治疗的研究不多，可借鉴经验仍较少。GCTs作为一种相对少见肿瘤，其研究相对较难，期望在未来，除了在组织类型，能有更多专注与生物学及遗传学方面的研究[17]。

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（收稿日期：2019-05-06  本文編辑：崔建中）