孙天勇，邹学军，何小义，赵瑜

（三峡大学附属仁和医院 麻醉科，湖北 宜昌 443000）

随着显微技术的广泛应用和不断进步，断指再植手术的成活率得到显著提升。影响断指再植成活率的因素有很多，除了患者的血管条件、外科医师的技术水平等常见原因，疼痛刺激诱发的一系列副作用和患者的情绪影响也是不可忽略的重要因素。断指再植的患者多见于年轻的务工人员，手指的离断会使患者出现抑郁、焦虑等精神障碍，而消极的情绪对断指再植的成活产生明显的影响[1]。临床上常通过镇静镇痛药物的应用来减轻患者的疼痛，缓解患者的精神压力，是提高断指再植成活率的一项重要措施。盐酸右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，因其药理学特征独特而被广泛应用于重症监护患者及临床麻醉。右美托咪定具有镇静、抗焦虑的作用，还具有镇痛、抗交感、抑制围术期应激反应、减少麻醉药用量、维持循环稳定的作用[2]。目前临床研究表明，右美托咪定应用于断指再植的患者，能使患者在围术期及术后产生良好的镇静、镇痛效果，减少围术期麻醉用药，延长麻醉时间，降低炎症反应，提高再植的成活率。同时对再植患指发生缺血再灌注损伤有一定保护作用。现就右美托咪定用于断指再植的研究进展进行综述[3，4]。

1 右美托咪定的药理作用

1.1 右美托咪定的药效学

盐酸右美托咪定是一种G 蛋白偶联的α2肾上腺素能激活剂，人体的α2肾上腺素受体主要有α2A、α2B、α2C 三种亚型，广泛分布在中枢、外周神经系统以及全身器官和血管中[5]。右美托咪定对α2A具有高度选择性，通过激动蓝斑核α2A 受体及激动内源性促睡眠通路而产生镇静催眠作用，使患者维持在非快动眼Ⅲ期自然睡眠状态，患者易唤醒，而且不会对呼吸产生抑制[6]。右美托咪定通过α2A、α2C受体介导发挥镇痛作用，抑制损伤性传递物质即P物质和谷氨酸的释放，以及脊髓中间神经元的超级化作用来实现[7]。除了镇静、镇痛、抗焦虑效果确切，右美托咪定还具有抑制交感神经、降低应激反应、维持循环稳定的作用，临床麻醉中可减少麻醉药用量，增强麻醉效果，降低围术期麻醉意外的发生[8-10]。近年一些基础研究显示，右美托咪定还具有降低炎症反应、抑制缺血再灌注损伤作用，并对神经和器官具有保护作用[11，12]。

1.2 右美托咪定的药动学

右美托咪定可以经静脉、肌肉注射，鼻腔点滴及口服给药，因其首关消除作用明显，生物利用度仅16%。右美托咪定的蛋白结合率高，在血浆中94%与白蛋白以及α1-糖蛋白结合，容易穿过血脑屏障。右美托咪定的分布半衰期为5～10 min，消除半衰期为2～3 h。静脉应用右美托咪定时给予负荷量，起效时间为10～15 min；如果没有给予负荷量，起效和峰值的时间将会延长。右美托咪定由肝内葡萄糖醛酸酶和细胞色素P450 所介导，95%代谢产物通过肾脏排出体外，5%经粪便排泄，右美托咪定的清除率随着肝脏损伤严重程度上升而下降，因此肝功能下降的患者应酌情减量，而对于肾功能下降的患者无需调整剂量[13-15]。

2 断指再植的麻醉方式

目前断指再植的主要麻醉方式有全身麻醉、臂丛神经阻滞、局部浸润麻醉。与全麻相比，臂丛神经阻滞麻醉具有操作简单、麻醉用药单一、全身重要脏器功能干扰小等优势，而且在保证麻醉安全的同时，患者还可以被唤醒配合手术医生。与局部麻醉相比，阻滞麻醉相对完全、阻滞时间长、患者可以长时间耐受止血带引起的不适感，尤其超声和神经刺激仪等先进设备的应用[16]，臂丛神经阻滞目前仍然是断指再植手术的主要麻醉方法。但在临床工作中我们仍会碰到由于操作者的熟练程度不够等因素造成神经阻滞不全，通过单纯加大局麻药的用量可能增加局麻药中毒的风险，临床通常辅助使用咪达唑仑、异丙酚、舒芬太尼等镇静、镇痛药物来完善麻醉阻滞，但这些药物存在呼吸抑制、术后恶心等并发症[17，18]。右美托咪定由于其特殊的药理学特征，在断指再植术中与臂丛神经阻滞联合使用优势显著。

3 右美托咪定在断指再植中的应用

3.1 右美托咪定的镇静、抗焦虑作用

断指再植患者在整个围术期的心理状况，是影响断指再植成活率的重要因素，而右美托咪定具有独特的镇静、抗焦虑作用，还可以作用于突触前α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，抑制交感神经，降低患者的应激反应。最初应用于ICU 患者的镇静和镇痛，获得了满意的效果[19]。据2018年专家共识表明，神经阻滞麻醉前10～15 min 持续静脉滴注0.2～0.7 μg/(kg·h)右美托咪定，能使患者获得满意的镇静，避免紧张和焦虑，增强患者的舒适性，并且无明显呼吸抑制作用[20]。研究表明0.5～1.0 μg/kg的右美托咪定作为局麻药佐剂应用于围术期，同样可使患者获得满意的镇静效果，患者在术中处于自然睡眠的状态，容易唤醒[21-23]。邓利等[24]对右美托咪定和咪达唑仑应用于神经阻滞的镇静效果进行了Meta 分析，结果显示右美托咪定的镇静效果优于咪达唑仑，并且对呼吸无抑制。

3.2 右美托咪定协同神经阻滞的作用

右美托咪定能作用于外周神经，降低动作电位幅度，同时能够在超极化激活过程中降低阳离子电流强度，延长罗哌卡因的有效药物浓度时间[25]。Brummett 等[26]研究发现，右美托咪定的局部作用主要是通过阻断C 类神经纤维和小髓鞘神经纤维上的功能依赖性阳离子电流，使神经纤维处于超极化状态而不能恢复到静息膜电位，从而阻止了神经纤维形成新的电流。Hussain 等[27]通过Meta 分析结果显示，右美托咪定作为局麻药佐剂应用于断指再植手术中明显缩短局麻药起效时间，延长阻滞时间，减少局麻药的用量，降低局麻药中毒的风险。Abdallah等[28]通过静脉和神经周围两种不同途径0.5 μg/kg右美托咪定发现神经阻滞的起效时间及持续时间均延长，但周围神经应用围术期相对安全。因此，右美托咪定对臂丛神经阻滞麻醉起协同作用，可提高麻醉的安全性。

3.3 右美托咪定的神经和器官保护作用

断指再植手术中会使用止血带，当松止血带后，缺血的肢体会出现缺血再灌注损伤[29]。动脉血乳酸是反应组织缺氧的重要指标之一[30]，静脉血丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶(SOD)是反应缺血再灌注损伤的常用指标[31]。国内外学者研究发现：将右美托咪定应用于大鼠的创伤性脑损伤模型中，发现通过Nrf2-ARE 信号通路对模型产生抗氧化作用。在COPD的大鼠模型中，右美托咪定可以通过抑制激活的小胶质细胞和星形胶质细胞，降低炎症因子水平，降低TNF-α 和IL-6 的表达；在缺血再灌注大鼠模型中，右美托咪定可下调缺血再灌注损伤后诱导型一氧化氮合酶水平，减少过氧化物及其介导的细胞毒性反应发生和细胞因子释放，减轻肺损伤[32-34]。Chen 等[35]的研究表明，右美托咪定通过α2受体调节的FAK信号通路改善肾缺血后微循环的通透性而起保护作用。研究表明右美托咪定通过胆碱能抗炎通路发挥神经和器官保护作用，通过炎症信号传递到迷走神经中枢后，促进迷走神经兴奋，增加神经末梢胆碱释放，乙酰胆碱通过与单核／巨噬细胞、内皮细胞上的α7亚基烟碱乙酰胆碱受体结合，抑制TNF-α、IL-1β 和HMGB1 等炎性介质的过度释放，从而拮抗全身性炎症反应，即胆碱能抗炎通路[36，37]。蔡秋瑾等[38]在断指再植手术中应用负荷量0.8 μg/kg，以0.4 μg/(kg.h)静脉滴注维持，结果表明，右美托咪定组的肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）明显低于对照组，有效地抑制应激反应。徐艳等[39，40]将右美托咪定应用于断指再植手术，发现右美托咪定可以降低血浆中TNF-α、IL-1 的水平。目前研究均表明，右美托咪定在神经和器官保护方面具有独特的优势，应用于断指再植手术中，通过降低缺血再灌注损伤，降低炎症反应，提高再植的成活率。

3.4 右美托咪定在断指再植术后的镇痛作用

右美托咪定除了在术中应用，还可以添加在术后静脉镇痛泵中用于断指再植患者的术后镇痛。持续使用右美托咪定，可使患者手术后也能获得满意的镇静、抗焦虑效果，减少阿片类镇痛药的用量，降低不良反应，增强镇痛效果。国内学者将右美托咪定复合舒芬太尼用于手术患者的术后镇痛中，镇痛效果好，降低不良反应，明显改善睡眠质量，减少应激反应[41-45]。因此将右美托咪定应用于断指再植术后镇痛中，也可以提高镇静、镇痛效果，减少术后不良事件的发生，提高断指再植的成活率。

4 右美托咪定应用于断指再植术中的安全性

右美托咪定应用于断指再植术中可使患者在整个围术期受益。但右美托咪定会出现剂量双向性血压变化和剂量依赖性心动过缓，快速、大剂量用药会激活α1受体，引起血压上升，小剂量可以抑制交感神经，引起血压下降。术中会增加心动过缓、高血压、低血压、嗜睡等不良反应[46]。有动物实验显示，将2μg/kg 的右美托咪定注入硬膜外腔中可以引起极少数少突胶质细胞产生脱髓鞘改变，因此超过2 μg/kg的右美托咪定可能对神经产生损伤[47]。但在临床中还未出现神经损伤的报道。因此在断指再植手术中应用右美托咪定，须规范用药，遵守用药原则，严密监测血压、心率等生命体征，一旦出现异常应及时处理。右美托咪定推荐小剂量应用，提高安全性。

右美托咪定已广泛应用于断指再植的整个围术期，相对于其他辅助用药有更大的优势，不但满足围术期的镇静需要，而且可以缩短神经阻滞起效时间，延长阻滞时间，减少局麻药的用量，降低局麻药中毒的发生，还可以降低应激反应，维持血液动力学稳定，降低炎症反应，抑制缺血再灌注损伤，提高断指再植的成活率。但是考虑到右美托咪定应用的不良反应，多大剂量才能达到最佳的临床效果，是未来应该积极研究的问题。