陈科艳 黄 倩 武江海 徐贵丽

（1 成都军区昆明总医院药剂科，云南 昆明 650032；2 昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院，云南 昆明 650500；3 大理大学药学与化学学院，云南 大理 671003）

1999 年《新药审批办法》颁布后，我国中药临床研究开始起步并逐步推广［1］，2003年9月 1日正式实施《药物临床试验质量管理规范》［2］，要求中药临床试验也要参照执行，自此中药临床研究水平明显提高。因中药在组成、作用方式等方面存在特殊性，2015年国家食品药品监督管理总局发布《中药新药临床研究一般原则》［3］，为中药临床试验的设计、实施和评价提供了详细的方法学指导。

“7·22”核查后制药行业迎来巨变［4］，2016年 2月国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》［5］，该政策的实施从根本上改变了国内化学药品仿制药的低水平研究、同质化竞争的现状，提高了药品质量。随后，2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》［6］，特别强调了开展中药注射剂再评价工作，为新形势下提升中药质量和规范实施中药临床研究提供了良好的发展契机，同时也敲响了警钟。

1 新形势下中药临床评价发展机遇与挑战

2017年10月9日国家食品药品监督管理总局明确表示，国家对中药注射剂安全进行再评价的方案已经初步形成，将公开征求意见。根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用 5～10年时间基本完成。上市许可持有人须开展产品成份、作用机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。通过再评价的，享受仿制药一致性评价的相关鼓励政策。中药注射剂有望迎来行业洗牌的机会，部分品种面临淘汰，疗效显著、安全性好的生产企业将受益。

2 中药临床评价现状及存在的问题

2.1 国内外中药临床评价现状 为规范中药临床研究，国家食品药品监督管理总局相继出台了一系列中药新药临床研究技术指导原则［8］，为不同疾病中药临床研究提供了科学的技术指导。随着中药研究水平的不断提升，越来越多的高水平研究成果发表在国际顶级杂志上［9-11］，不仅带动了中医药研究水平的提高，也扩大了中医药在国际学术舞台上的影响力。部分中药已在俄罗斯、古巴、越南、新加坡和阿联酋等国以药品形式注册［12］。

近20年来，中药临床研究引进与实施了部分化学药品的临床研究技术［13］，在中药的安全性和有效性评价上发挥了很大作用，但由于中药与化药有很大不同，其临床评价体系并不完全符合中药的特点。

2.2 中药临床评价存在的问题

2.2.1 临床定位不明确 如用于癌症中成药（抗癌平丸、平消胶囊、西黄丸、安替可胶囊等）存在少数明确辅助治疗癌症，多数则未能明确定位，其疗效水平如何尚不得而知［14］。在糖尿病、高血压的治疗中，西药除降糖、降压外并未解决继发的全部问题，而中药对综合症状的改善及部分继发问题较西药有独特疗效［15-16］。故应针对所开发的中药，选择合适的临床定位，以体现中药的临床优势和特点。

2.2.2 未体现分阶段的动态管理与评价 大多数的中药临床研究将各期试验理解为规定病例数的单个试验设计，未体现出探索的过程和实质。对于 Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计的区别仅体现了样本量的大小，试验目的与设计方法基本一致。在Ⅱ期临床研究阶段只设置一个固定疗程和一个固定剂量，缺乏量效和时效探索。

2.2.3 诊断与疗效评价标准不统一 《中药新药临床研究一般原则》规定，诊断标准要公认、先进、可行，诊断标准不同可能导致不同研究纳入不同的受试人群，影响对药物临床定位的判断。在目前中医临床研究中，同一疾病不同研究采用的证候疗效评价标准并不一致，甚至有些研究采用自拟标准［17-19］，导致同类研究结果无法进行比较，无法为中医循证医学提供更高级别的证据，在一定程度上降低了临床研究价值。

2.2.4 临床研究质量不高 中医辨证基础的四诊主观性过强，评价量表通常自行制订，尺度无法统一；部分受试者依从性欠佳，未按时服药或服药剂量不够，研究者不能及时发现和记录导致数据真实性隐患［20］。质控人员填写大量质控表只是流于形式，监查频次不足，不能及时发现问题，质量管理仍然是“终点管理”模式［21］，为检查而质控的现象普遍。

2.2.5 中药注射剂安全性问题 2006年因安全问题，鱼腥草注射液被暂停使用和审批［22］；2008年刺五加注射液和茵栀黄注射液引起严重不良反应，分别造成3例和1例患者死亡，国家局紧急通报暂停使用和召回［23-24］；2009年，发生双黄连注射液致死事件，同时药监局撤销了人参茎叶总皂苷注射液和炎毒清注射液2个品种的药品标准［25-26］；2012年国家局发布公告，淘汰穿山龙注射液、柴辛感冒注射液等 11个中药注射剂品种［27］，一系列不良反应事件的爆发，使中药注射剂的安全性备受争议。

3 实施中药临床评价的思考与对策

3.1 明确中药临床价值与定位 《药品注册管理办法（修订稿）》提出，在药物临床研发策略上，应采用以目标为导向的临床试验研发模式［28］，整个临床研发计划要设定明确的治疗目标与清晰的研究路径。确定药物的临床定位需考虑：适应症疾病发生发展演变规律；适应症疾病现阶段医学所能达到的治疗水平，中医药目前在适应症疾病治疗中的作用及潜在的临床价值；明确是治疗用药还是预防用药，是影响疾病进程还是改善症状，是联合现有治疗方法还是单独使用等。

3.2 开展中药剂量-效应关系研究 在平行量效研究中，有效成分和有效部位制剂，应设置多个剂量组，通过试验取得剂量-效应曲线，证明其剂量-效应关系。复方制剂除安慰剂组以外至少应有2～3个剂量组。采用组间两两比较来确定量效关系，最终推荐的最佳剂量效应与其他剂量组比较，至少有一个剂量组的差异应该表现出有统计学意义的趋势。

3.3 明确和统一诊断与疗效评价标准 对于同一药物与疾病的研究，其诊断标准要统一，参考的是国内还是国外标准都应具体，以降低各研究之间的异质性。中药的疗效评价首先应明确是治疗病症还是治疗证候的，治疗病症的中药应该用西医的疗效标准对其进行评价，例如治疗冠心病心绞痛的中药应该以是否减轻患者症状为标准进行疗效评价。而治疗证候的中药应该以中医证候疗效进行评价［29］。

3.4 加强临床研究质量控制 采用信度、效度和反应度良好的量表或行业公认的症状量化标准对主观症状评价进行质量控制；通过第三方评价等方法对非实验室检查指标进行质量控制，以数据真实完整为管理基础，开展质量管理培训［30］。主要研究者应监督临床试验现场数据采集，确保所有试验数据是可追踪的、清晰的、同步记录的、准确和完整的。申办者应加大监察频次和力度，使临床试验过程中发现的问题能及时得到反馈和解决，使质量管理由“终点管理”模式向“过程管理”模式转变，真正把临床试验的质量监管起来。

3.5 开展中药注射剂再评价 为规范和指导中药注射剂安全性再评价工作，国家食品药品监督管理总局制定了中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等 7个技术原则［31］。强调中药注射剂再评价需从生产工艺、质量控制、非临床研究、临床研究和风险效益评价等方面综合评价。

3.5.1 中药注射剂生产工艺再评价

3.5.1.1 原料要求 中药注射剂处方中的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等应有法定标准，无法定标准的应建立质量标准。处方中原料为批准文号管理的，应提供原料的合法来源及质量控制资料。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，以炮制品入药的应明确详细的炮制方法。

3.5.1.2 工艺要求 中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理。关键生产设备的主要技术参数应固定，应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。生产过程中所用材料应符合注射剂要求，对可能的残留物进行充分的研究，并制订相应的控制标准。使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应进行配伍稳定性研究。

3.5.2 中药注射剂质量控制评价 有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90%。多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80%，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别测定至少一种代表性成份的含量，还应对未测定的其他成份进行研究。处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量并规定其含量的上下限。应对生产中涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间，提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料。

3.5.3 中药注射剂非临床研究再评价 对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究。如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等，具体要求参见药审中心网站关于中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则。

3.5.4 中药注射剂临床研究再评价

3.5.4.1 有效性评价 单纯证明已上市中药注射剂有效性的临床研究应尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照，主要疗效指标需优于安慰剂且具有临床价值。其临床研究目的是单纯证明有效性。对已上市同类注射剂进行比较的临床研究需以阳性药作为对照药进行临床研究，主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药，阳性药的选择应有充分的临床证据。

有关用法用量及疗程的研究应在批准的范围内进行：（1）用法的表述需明确稀释溶液的种类、配置过程、溶液用量等内容。（2）用量可在原批准范围进行与疾病的分类、分型、分期、病情轻重程度等相关性的临床研究。（3）根据已上市中药注射剂的临床使用过敏发生情况进行探索性研究，以规避和降低临床使用的风险。（4）多个适应症的，可根据适应症的特点和治疗需要确定不同的疗程。

3.5.4.2 安全性评价 所提供的安全性评价数据应为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究资料，明确所批准功能主治、用法用量范围内常见、偶见、罕见不良反应的发生率；还应提供根据上市后临床使用或监测中发现的安全性风险信号、非临床研究发现的安全性风险信号等，有针对性地开展干预性临床研究。

对已上市中药注射剂安全性重点评价的内容：（1）上市前未出现的不良事件，特别是严重的不良事件；（2）已发现的不良反应严重程度或发生率明显增加；（3）上市后发生了罕见的不良反应及一般不良反应；（4）研究药物之间的相互作用、药物与配制溶液以及注射用装置之间相互作用等（如：研究稀释溶液的种类、药物配制后的存放时间、给药浓度、给药速度等。提供中药注射剂与临床常用药品的配伍禁忌，纳入说明书注意事项或相互作用项中） ；（5） 发现以前未认识到的危险人群（如：有特定种族或遗传倾向或合并症的人群等）；（6）进行特殊人群的研究（针对过敏人群进行过敏产生原因的分析研究。必要时对有脏器损害人群、老年人等进行临床安全性研究。）（7）药品监督管理部门发现的其他需要关注的问题。根据研究目的设计相应的研究方案，病例数需符合统计学要求。可采用横断面研究、病例对照研究和队列研究等流行病学设计方法，保证临床安全性评价的质量。

3.5.5 风险效益评价 应充分考虑所有风险和效益，对来自临床、非临床研究或潜在的严重风险进行综合分析，重点考虑在现有治疗效益条件下所能接受的最大风险程度，同时还要考虑与其他治疗方法相比，所能接受的最大风险程度。最终的评价结论包括：效益大于风险、利弊不确定、风险大于效益。

4 展望

还应从企业的角度依据《药品不良反应报告和监测管理办法》［32］相关法规开展中药不良事件收集、报告、分析、评价、风险最小化行动等工作，需总结出新的不良反应/事件与严重不良反应/事件的性质、严重程度、发生率等有关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群等。应当将药品安全性信息及时、准确地告知医生、药师、护士和患者等相关人员，通过宣传教育，使医务工作者和患者了解药品可能发生的风险和规避药品风险的方法，利用预防措施努力减小用药风险。

化药仿制药一致性评价正全面推进，中药进行质量一致性评价或是未来趋势。如果中药再评价体系也参照化学药质量一致性评价体系，除中药注射剂外，2007年以前获批的中药基药和医保口服药亦有可能是重点被评价的产品。但没有参比制剂，没有明确标准，可能是中药再评价最大的难点。而经典名方和证候类中成药的再评价，因干预对象是中医病、症状和证，满足客观性、科学性要求的评价指标难以选择，同时，按照最新的《中医药法》［33］和相关中药注册法规的最新文件修订精神，经典名方的申报无需做临床试验，此类产品如何建立再评价体系将会非常有难度，因此中药临床评价还有很长的一段路要走。