孙佳佳 李文东 张 军

（1 华北理工大学中医学院硕士研究生2016级，河北 唐山 063000；2 河北省沧州中西医结合医院糖尿病四科，河北 沧州 061000；3 河北省唐山市中医医院内分泌一科，河北 唐山 063000）

近年来，随着生活水平的提高、饮食结构和生活方式的改变，2型糖尿病患病率呈现惊人的上升趋势，经研究预测2045年在全球2型糖尿病的患病人数将升至6.29亿。已知2型糖尿病发生发展的主要病理生理学特征是胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗［1］。大量证据表明，胰岛β细胞功能受损贯穿2型糖尿病发生发展全过程［2］。保护胰岛β细胞功能已然成为当前控制糖尿病进一步发展的关键所在［3］。近年来，中医药关于糖尿病治疗与研究的热点逐渐转移到胰岛β细胞修复与保护方面，并取得相关进展。

1 中医对糖尿病的认识

中医将糖尿病归属于“消渴”范畴，根据其临床特点，《黄帝内经》还有膈消、消瘅、风消等名称的记载。胰岛β细胞属于胰腺的内分泌细胞。中医典籍中未发现“胰”和“胰岛素”的相关记载，“胰”字首先出现在明代李时珍的《本草纲目》中［4］，原文却以猪胰论述。《难经》中“散膏”一词，目前认为即为今之“胰脏”。临床实践表明，“散膏”与消渴病发病之间联系密切［5］。“消渴的病位之本在人体之‘散膏’”［6］。《医学衷中参西录》中记载“盖膵为脾之副脏”［7］，将胰腺归于“脾”的附属结构。《尔雅》指出“脾，裨也，在胃下，裨助胃气，主化水谷”［8］，此时的“脾”并非特指某一脏器，而是具备运化水谷精微物质，输布津液的消化系统，而胰腺既可以分泌胰液又可以分泌激素调节血糖水平，这恰好与“脾”的运化功能相契合［9］。仝小林教授的研究小组经过多年临床实践，总结出2型糖尿病按照病程及严重程度可分为“郁、热、虚、损”四个阶段，这与机体从正常糖耐量进展到糖尿病过程中胰岛β细胞进行性损伤有着惊人的联系，并且指出了相应阶段的临床证型、证候表现及治疗策略，这对中医学在胰岛β细胞功能的认识和临床辨证治疗方面有着重要影响［10-13］。

2 2型糖尿病与胰岛β细胞损伤的病因病机

2.1 中医病因病机 赵志玥［14］对720本历代古医籍进行检索，将其病因主要归纳为禀赋不足、情志失调、饮食失节、劳欲过度、虫毒外感等因素。《灵枢·五变》指出“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”表明先天禀赋不足，进而导致人体脏腑气血亏虚、阴阳失衡而致消渴，是消渴病发生的前提，且与肺、脾（胃）肾等多脏腑关系密切。2型糖尿病发生发展的一个重要病机即为胰岛β细胞功能受损，这种病理性损伤将贯穿于2型糖尿病病程始终。因此，中医之“消渴”也必然存在胰岛β细胞功能受损。

《易·义》记载有：“火炎则水干，故消渴责之于无水。”指出消渴病的主要发病原因即“无水”。其病机主要在于阴津亏损、燥热偏盛，而以阴虚为本，燥热为标［15］。这也可以说明，此即为胰岛β细胞功能受损的病因病机。林兰［16］教授指出阴虚贯穿糖尿病发生发展的始终，为本；而燥热、痰浊、血瘀等为标。李克忠［17］将其病机分四期，分别为：食气太过，食积阻滞；郁热化火，灼伤津液；气随津脱，气阴两虚；气虚运血无力，瘀血内阻。田中伟［18］认为消渴病是正虚与邪实相互作用所致，就正虚方面将其分为三个阶段：气虚或阴虚阶段，以邪实为主，正虚次之；气阴两虚阶段，正气耗伤加重，邪气持续存在，而致正虚邪实并重；阴阳两虚阶段，邪盛正衰，标本俱急，危及生命。冷雪等［19］对425例2型糖尿病患者进行流行病问卷调查，其辨证分型情况显示：气阴两虚证最多，占61.7%，而瘀血阻络证在糖尿病的每个证型中均存在，贯穿糖尿病的全过程。在糖尿病的治疗过程中，应该始终坚持益气养阴、活血化瘀的治疗方法。

2.2 现代医学病因病理认识 2型糖尿病是一种复杂的异质性的代谢性疾病，胰岛β细胞受损原因多种多样，除与糖脂代谢紊乱、氧化应激、炎症反应等相关外，还可能与胃肠道激素、神经酰胺、内质网应激、DNA甲基化等多种因素密切相关［20-21］。最新研究表明，2型糖尿病作为多基因损伤性疾病，miRNA不断被提出与胰岛细胞损伤、凋亡有密切关系［22］。大量实验研究证明，剔除miR-200c可以保护胰岛β细胞功能，改善2型糖尿病症状［23］。腺苷三磷酸结合盒转运抗体A1能够导致胰岛功能受损，而miR-133能够调节其表达水平从而对胰岛细胞起到保护作用［24］。miR-34a表达水平增高可以抑制凋亡基因Bcl-2沉默，使胰岛功能发生紊乱、胰岛素分泌减少，血糖升高［25］。另有文献指出，miR-142a、miR-9、miR-96等均参与调控胰岛素的分泌，改善胰岛β细胞损伤［26］。

胰岛β细胞是体内唯一能够分泌胰岛素的细胞，胰岛素作为机体唯一能够降低血糖的激素，其发挥作用，主要通过两条途径，一是 PI3K/Akt信号通路，二是MAPK信号通路［27］。最新研究发现，在胰岛β细胞上发现了以PI3K/Akt信号通路为主的胰岛素信号通路，磷酸化后的胰岛素受体（IR）与胰岛素受体底物（IRS）结合，IRS磷酸化后吸引PI3K调节亚基与之结合，使PI3K催化亚基激活，激活后的PI3K使下游PDK1磷酸化，从而激活AKT，活化的AKT能够使FoxO1失活［28-29］。实验证明，失活的FoxO1对胰岛β细胞起保护作用［30］。因此，PI3K/Akt信号通路主要是通过调控胰岛素分泌，维持胰岛β细胞增殖生长，起到维持体内血糖稳定的作用。

3 益气养阴活血中药对胰岛β细胞功能的保护作用

陈新则等［31］对治疗2型糖尿病的184种上市中成药方进行数据分析，数据涉及204种中药，总用药频率高达1504次，将其根据中药学归类方法分为18类，数据结果显示：补虚药、清热药、活血化瘀药位居前三，占52.59%。上述结果说明，益气养阴清热兼活血化瘀的治法在2型糖尿病的治疗上取得明显的疗效，并能够保护胰岛β细胞功能，成为治疗2型糖尿病的根本大法。

3.1 益气养阴活血中药改善糖脂代谢 目前，脂毒性和糖毒性是普遍公认的造成胰岛β细胞功能损伤的两大病理机制。糖脂代谢紊乱可以通过多种途径对胰岛 β细胞功能造成损害。高糖状态可导致膜电位离子通道失衡，胰岛素分泌异常；GLUT-2数目锐减，葡萄糖转移受限；干扰葡萄糖代谢相关酶的活性及抑制胰岛素基因表达，进而导致胰岛β细胞功能损伤，胰岛素合成减少。陈敏［32］通过对 48例糖尿病患者进行随机对照试验，实验组在对照组基础上给予具有益气养阴活血功效中药进行降糖治疗，结果显示：2组患者治疗前后比较，治疗后患者FPG、2hBG、HbAlc改善明显，TC、TG、LDL-C均明显降低，HDL-C明显增加；治疗组与对照组比较，糖化血红蛋白（HbAlc）水平、血脂水平均明显好转，治疗组改善糖脂代谢效果明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。王明星等［33］亦从抑制糖脂毒性理论出发，采用益气养阴活血中药方对STZ诱导的糖尿病大鼠模型进行治疗，治疗后，与模型组比较，各中药组（高、中、低剂量组）血糖、血脂明显改善；各中药组间比较，中剂量组在改善血糖、血脂水平明显优于高、低剂量组。结果说明益气养阴功效中药具有改善糖脂代谢，保护胰岛β细胞功能，降低胰岛素抵抗，从而降低血糖的作用。且提示方药在临床运用中要注重剂量与疗效的关系，使用合理的药量以达到最佳的治疗效果。

3.2 益气养阴活血中药减轻氧化应激 氧化应激是导致胰岛β细胞功能衰退的重要原因。相关研究表明，氧化应激可引起胰岛β细胞特别是线粒体结构的损伤；能够激活核转录因子κB信号通路，引起β细胞炎症反应；抑制胰十二指肠同源盒因子（PDX-1）的核质易位，减少胰岛素合成分泌功能。吴元洁等［34］采用具有益气养阴活血功效的丹蛭降糖胶囊（太子参、水蛭、泽泻、生地黄、菟丝子、丹皮等）对STZ诱导的糖尿病大鼠模型进行治疗，治疗组与模型组比较，结果显示：大鼠血糖血脂指标中，FBG、TG、TC明显降低，胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）明显升高（P＜0.01）。大鼠胰腺氧化应激指标中，胰腺丙二醛（MDA）水平降低明显，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD） 水平升高明显 （P＜0.05，P＜0.01）。进一步实验研究［35］表明，丹蛭降糖胶囊可有效降低氧化酶亚单位 22kD多肽（p22phox） 及8-羟基脱氧鸟苷 （8-OHdG） 在胰腺的阳性表达，降低NADPH氧化酶的表达，从而降低氧化应激对胰岛β细胞的损伤。如上所述，益气养阴活血中药可以通过减轻氧化应激，有效修复和改善岛 β细胞功能，减少细胞凋亡，并促进其对INS的分泌。

3.3 益气养阴活血中药调控microRNA的表达 miRNA在胰腺的发育、胰岛素的合成分泌以及胰岛β细胞基因表达调控过程中起着不可忽视的重要作用［36］。成熟的miRNA在生成过程中离不开一种酶，即胰腺特异性Dicer1，Lynn等［37］利用被这种酶敲除过的小鼠，发现小鼠胰腺存在着发育上的缺陷，杂乱无章的上皮细胞堆积构成了胰腺组织。免疫组化检测结果显示，β细胞的分化减少了近94%，其分化过程几乎被完全摧毁。袁洁等［38］采用益气养阴活血方（太子参、黄芪、黄精、当归、山萸肉、鬼箭羽、丹参、三七粉）治疗 2型糖尿病大鼠，观察相关指标发现，治疗后各给药组大鼠与模型组比较，FBG、2hPG、FINS水平及 miR-375的表达均有不同程度降低，胰腺HE染色显示胰岛β细胞趋于正常，而以益气养阴活血方中剂量组效果显著。提示益气养阴活血方可能是通过下调miR-375的表达从而改善胰岛β细胞功能，降低血糖。戴金颖［39］、王顺意［40］对益气养阴活血方降糖机制做进一步研究，研究表明，益气养阴活血中药能够调控脂肪组织中 miR-29及骨骼肌中miR-24的基因表达，改善2型糖尿病糖脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗，修复胰岛β细胞功能，从而达到降低血糖的目的。

4 总结与展望

近年来对保护胰岛 β细胞损伤机制的研究方兴未艾，目前大多数的研究都是从氧化应激、炎症反应等角度展开的。有报导指出，2型糖尿病与多基因遗传相关，且受表观遗传修饰的调控，其中 miRNA介导的发病机制是目前研究的热点之一。而在研究胰岛β细胞的损伤机制方面，miRNA及其相关信号通路的发现为研究者提供了一个全新的切入点。

传统中药相对于西药而言，具有多途径、多靶点、高效且毒副反应小的优势，尤其是益气养阴活血法，它是针对胰岛β细胞损伤病因病机所提出的治则治法，无论是在动物实验，还是在临床观察方面，研究成果都颇为显著。因此，将miRNA及其相关信号通路的新概念引入中医理论中，进一步探索中医药保护胰岛细胞的具体机制，为增加临床用药、提高临床疗效起到促进作用。此研究目前尚处于初始阶段，随着生物技术和基因技术的发展，发挥中医整体调节和辨证论治的优势，中西医更高水平的结合在保护胰岛细胞功能、治疗2型糖尿病方面值得进一步研究。