梁桂诚，夏 豪

(武汉大学人民医院心血管内科，武汉 430060)

姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄、郁金、莪术的干燥根茎中提取的一种黄色酸性酚类物质, 脂溶性，分子式为C21H20O6，结构式为[1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮]，2个邻甲基化的酚和1个二酮功能基团的结构特性与其多种生物活性密切相关[1]。中医认为，姜黄素具有通经止痛、破血行气等功效。研究发现，它具有抗炎、抗氧化、调脂、抗病毒、抗真菌、抗结核、抗肿瘤、抗凝、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化等广泛的药理活性[2]。同时，姜黄素还是咖喱中的一种调味品，是常用的食用香料。然而，吸引研究人员的不仅是它广泛的药理活性，还有其作为膳食源性产品所具有的疾病预防特性。研究发现，姜黄素还具有治疗心力衰竭、抗动脉粥样硬化、抗心律失常等心血管保护作用[3-5]。但限于临床试验设计及样本的局限性，其疗效仍存在争议。因此，如何明确姜黄素的作用靶点，从而进一步提高其心血管保护作用是当前面临的巨大挑战。现就姜黄素的心血管保护作用及其机制的研究进展予以综述，为后续药物的作用靶点研究及临床应用提供参考。

1 对心肌的保护作用

1.1影响离子转运和维持钙平衡 心肌收缩力与胞内Ca2+调节蛋白(肌球蛋白、肌质网/内质网钙泵和Na+-Ca2+交换体)的功能有关，且受应激、凋亡、自噬和功能障碍影响。肌质网钙泵氧化损伤使得Ca2+向肌质网的摄取减少，这可能导致扩张型心肌病和心力衰竭。而姜黄素可减少在转录肌质网钙泵途径中起关键作用的钙调神经磷酸酶，并通过肌质网钙泵来减轻电压门控性钠通道Ⅴ型基因突变引起的NaV1.5功能障碍、长QT综合征和传导障碍[6]。另外，姜黄素和作用于L型钙通道α结构域的衍生肽联合应用能有效减少心肌细胞损伤，减少氧化应激和超氧化物的产生[7]。

钾通道和钠通道电流是构成心肌细胞动作电位的主要电流，其紊乱可导致心律失常的发生。Hong等[8]进行的关于“兔冠状动脉平滑肌细胞电压依赖性钾通道”的研究发现，姜黄素可降低钾通道电流，加快通道失活的衰减速率，并证明姜黄素对钾通道电流的抑制是功能依赖性的且与钾通道有关。有学者发现，姜黄素可通过内皮非依赖性途径抑制电压/受体调节的钙通道胞外Ca2+内流及胞内Ca2+释放，介导大鼠离体主动脉环的舒张作用[9]。同时，姜黄素还能改善钠通道NaV1.5基因突变，如Brugada综合征引起的室性快速心律失常[10]。此外，姜黄素可抑制钾通道、钠钾泵和部分细胞水通道蛋白1，以调节某些病理状态(高血压)[11]。

1.2溶酶体膜稳定作用 心肌梗死时溶酶体稳定性下降，各种组织连接成分(黏多糖、糖蛋白和胶原)的代谢发生变化，细胞自噬泡形成，细胞成分被溶酶体水解酶降解，引起不可逆的心肌损伤。Nirmala和Puvanakrishnan[12]研究发现，姜黄素通过抑制β葡萄糖醛酸酶从细胞核、线粒体、溶酶体和微粒体的释放，抑制心肌组织溶酶体水解酶的活性和脂质过氧化，其膜稳定作用的机制可能为：①抑制溶酶体酶的释放，降低溶酶体酸性水解酶活性；②清除氧自由基，稳定溶酶体。

1.3保护线粒体功能 线粒体是真核细胞的生命中心，在细胞凋亡中起重要作用。而心磷脂是线粒体内膜中唯一被发现的磷脂，其释放表明膜流动性的改变可引起膜非均质性的增加和膜的脂质过氧化。氧化应激可引起心磷脂的变化，并可能触发促凋亡因子(细胞色素C)从线粒体释放，且自由基可羧基化蛋白质/酶破坏线粒体功能。在缺氧-复氧过程中，姜黄素不仅能抑制心磷脂和细胞色素C的释放，激活沉默信息调节因子1(silent information regulator 1，SIRT1)，减轻缺血/再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI)引起的线粒体膜电位改变，还能增强超氧化物歧化酶的活性[13-14]。

姜黄素保护线粒体功能稳定的机制可能为：①限制线粒体膜脂质过氧化，稳定膜电位，保持线粒体膜的稳定性；②抑制心磷脂和细胞色素C的释放，提高抗氧化系统活性，减轻线粒体氧化损伤；③抑制蛋白质/酶的羰基化，保持线粒体功能完整。

1.4抗心肌纤维化 转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)的过表达是心肌纤维化的重要原因。CTGF是TGF-β1下游的效应因子，介导TGF-β1诱导成纤维细胞的胶原合成，是重要的促成纤维细胞分裂和胶原沉积的细胞因子[15-16]。其中，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原是细胞外基质的主要纤维成分，在心肌梗死后可显著增加。同时，高脂饮食可使CTGF和TGF-β1的表达显著增加，并可致Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)9的信使RNA在小鼠心脏中的水平显著升高，且高脂饮食还可导致心肌广泛纤维化[17]。此外，姜黄素可下调Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达，通过抑制CTGF、TGF-β1、MMPs的表达，从而抑制心肌成纤维细胞分化，减少胶原合成，加速胶原降解[18]。总之，姜黄素通过平衡心肌梗死后胶原降解与合成发挥抗心肌纤维化作用。

1.5抑制心室重构 心室重构指各种损伤使心脏的原有物质和形态学发生变化，是机体的一种适应性反应，如胞外胶原沉积、炎性细胞浸润、细胞凋亡等涉及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素(interleukin, IL)1、IL-6、IL-10、TGF-β等炎性因子触发的免疫反应，MMPs活性失调引起的细胞外基质异常增多和沉积，TGF-β1/Smads和p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路调控的心肌肥大和凋亡等。姜黄素不仅可介导TGF-β1/Smads通路调节成纤维细胞分化及胶原降解和合成之间的平衡，还能通过MAPK/NF-κB通路抑制TNF-α、IL-6、CTGF的表达来调节心肌梗死后的心室重构[19]。

2 对血管的保护作用

2.1舒缩血管 不同的组织器官有不同的血管受体分布，包括肾上腺素能受体、毒蕈碱受体和内皮素受体，分布的血管受体类型决定了血管舒缩反应的差异。Dewar等[20]发现，姜黄素具有肾上腺素能受体激动活性，能激动α受体和β受体，并具有浓度和时间依赖性。冠心病、高血压均存在血管内皮功能障碍，以一氧化氮减少而致血管舒张反应下降为主要特征。Xu等[21]发现，姜黄素能使猪冠状动脉松弛，这种作用部分依赖于一氧化氮、β受体。而血管平滑肌舒缩功能受肌球蛋白调节，Sun等[22]发现，姜黄素可增加血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)中肌球蛋白和窖蛋白1的表达，且通过窖蛋白1介导肌球蛋白的表达调节血管收缩。

2.2促进血管新生 内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞，在生理或病理因素刺激下，可从骨髓迁移到外周血参与损伤血管的修复。血管内皮生长因子具有促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用，参与内皮细胞对抗有害物质对细胞的损伤。Liu等[23]发现，在IRI模型中，姜黄素通过上调人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene,PTEN)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/p53和血红素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)信号蛋白的表达，显著增加血管内皮生长因子分泌，从而促进新生血管形成。You等[24]发现，姜黄素可在1型糖尿病小鼠中显著改善IRI，并增加缺血后肢毛细血管密度。同时体外研究还发现，姜黄素的应用增强了内皮祖细胞的增殖能力；定量聚合酶链反应证实，血管内皮生长因子A和HO-1在内皮祖细胞的表达增加[24]。因此，姜黄素可通过调控内皮祖细胞而促进血管新生。

2.3对VSMC迁移及增殖的影响 VSMC的迁移、增殖和胶原合成是心血管疾病发生的关键。MAPK主要包括胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2、p38/42/44、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)等，其可磷酸化激活下游分子，调节基因转录和细胞增殖等[25]。跨膜蛋白多配体蛋白聚糖4是胞外信号引起细胞增殖反应的呈递者，可通过调节活性氧类的产生来激活MAPK通路。细胞周期G1～S期进程主要受两条信号转导通路的调控，即胞质的Ras/MAPK激酶/ERK信号通路和胞核的Rb/E2F信号通路。MAPK磷酸化后通过增加胞内细胞周期蛋白D1的表达促进Rb蛋白磷酸化，进而使转录因子E2F游离出来，促进细胞生长。罗烨等[26]发现，姜黄素能显著抑制TNF-α诱导的多配体蛋白聚糖4和磷酸化的p42/44 MAPK的表达，从而显著抑制VSMC的增殖。Qin等[27]发现，姜黄素通过恢复窖蛋白1的表达抑制胆固醇：甲基β环糊精复合物诱导的大鼠VSMC磷酸化ERK1/2增加，从而抑制细胞周期蛋白D1和E2F的启动子MβCD的活性，使细胞周期阻滞在G1/S期。

2.4抗动脉粥样硬化 动脉粥样硬化形成的机制包括巨噬细胞胆固醇稳态失调和泡沫细胞形成。脂肪酸结合蛋白和CD36表达是巨噬细胞脂质累积和动脉粥样硬化形成中泡沫细胞形成的关键。姜黄素可减少低密度脂蛋白基因敲除小鼠模型中细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取，降低血脂而不影响脂肪分布，且呈剂量依赖性。低剂量姜黄素抗动脉粥样硬化的机制之一可能为通过抑制脂肪酸转运相关基因AP2和CD36的表达实现[28-29]。Um等[30]也发现，姜黄素可减少CD36的表达，同时还可减少血管黏附分子信使RNA和蛋白的表达、抑制高脂饮食诱导的MMPs上调。此外，姜黄素可激活AMP活化的蛋白激酶和SIRT1，然后激活THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞中的肝X受体α，增强胆固醇流出，该作用可被特异性抑制剂阻断。因此，其可能通过AMP活化的蛋白激酶-SIRT1-肝X受体α通路抗动脉粥样硬化[31]。

3 改善血液学异常

3.1改善微循环 血液黏稠是血液流变学的概念，血液高黏度的最大风险是血流速度减慢。当血液处于高凝状态时，不仅可导致冠状动脉痉挛、血栓形成，还可导致动脉闭塞，这对冠状动脉尤其重要。而姜黄素可通过降低全血高切黏度(ηbh)、全血低切黏度(ηbl)、血浆黏度(ηp)、全血高/低切还原黏度(ηrh/ηrl) 、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、红细胞变形指数，提高血液乳酸脱氢酶及胆碱酯酶水平，对抗冠状动脉痉挛，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善血凝状态，表现出改善血液流变学参数即改善微循环的作用，且具有剂量依赖性[32]。

3.2抗凝血及抗血小板凝集 血小板聚集涉及多种细胞内的生化途径，其由许多生理激动剂激活，如肾上腺素、ADP、血小板活化因子、胶原或花生四烯酸，并经过复杂的级联反应，导致血小板形状改变、分泌和聚集。姜黄素在涉及血小板聚集、抗凝和纤维蛋白溶解方面具有积极作用[33]。

姜黄素可抑制血小板活化因子和花生四烯酸诱导的血小板聚集，两者均直接或间接参与刺激血栓素A2的产生。姜黄素对花生四烯酸磷脂酰化的抑制导致游离花生四烯酸减少，而对血小板活化因子的抑制呈浓度依赖性，并抑制P选择素表达、胞内Ca2+动员及动脉粥样硬化，引起血小板活化因子活化所致的环腺苷酸水平升高[33]。同时，姜黄素可抑制钙离子载体A诱导的血小板聚集，但对蛋白激酶C激活剂诱导的聚集无抑制作用，表明姜黄素介导血小板活化因子和花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，包括对血栓素A2合成和Ca2+信号转导的抑制，但不参与蛋白激酶C介导的聚集。此外，姜黄素改变了华法林和氯吡格雷在Wistar大鼠体内的药动学，但对两者的抗凝或抗血小板聚集作用没有影响[34]。

3.3调血脂 肥胖与血液中升高的非酯化脂肪酸水平相关，其可引起慢性炎症、胰岛素抵抗和心血管疾病，以上统称为“脂毒性”。目前，非酯化脂肪酸已成为肥胖相关动脉粥样硬化的主要诱导因子，可激活典型的促炎性NF-κB途径，引起TNF-α和IL-1β表达增加。而姜黄素对高脂喂食小鼠的心脏保护作用可能通过激活核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和抑制NF-κB作用介导[17]。Zou等[35]发现，姜黄素可通过抑制载脂蛋白E敲除小鼠鞘磷脂沉积病C1样蛋白1抗体在十二指肠和空肠段的表达，使胆固醇吸收降低近51%，从而减少56%的胆固醇在主动脉的蓄积及降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。此外，姜黄素类似物C66可显著降低血清和心脏中链脲佐菌素诱导的高三酰甘油水平[36]。Ganjali等[37]发现，姜黄素可降低血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白水平，而不影响高密度脂蛋白水平，但可调控后者的功能。

4 姜黄素防治心血管损伤的主要机制

4.1抗炎 炎症是临床常见的病理过程，是机体与致炎因子进行抗争的过程，炎症反应中的某些有利因素在一定条件下可向对机体有害的方向转化。抗炎特性是姜黄素的一个显著特性，姜黄素可通过多种机制缓解炎症反应，包括抑制促炎细胞因子、巨噬细胞的黏附和浸润及调节免疫细胞活性。

姜黄素可降低促炎细胞因子的全身和局部表达，包括NF-κB、TNF-α、IL-6和IL-1β，改善心肌炎症状[38]。其类似物B06/C66通过抑制JNK/NF-κB途径，抑制巨噬细胞中TNF-α和IL-6的过表达，这与糖尿病心肌损伤的改善有关[36,38]。同时，姜黄素还可通过p38MAPK和p65NF-κB途径抑制氧化低密度脂蛋白诱导的VSMC中单核细胞趋化蛋白1的表达，提示其抗炎作用与单核细胞趋化蛋白1表达下调有关[39-40]。此外，姜黄素可通过MAPK和NF-κB途径抑制内皮细胞和单核细胞黏附分子、趋化因子的表达，抑制中性粒细胞的活性发挥抗炎作用[41]，如通过抑制NF-κB的激活显著降低脂多糖诱导的促炎介质一氧化氮、前列腺素E2和IL-6水平[42]。

4.2抗氧化应激 氧化应激是一种病理生理过程，表现为过量生成活性氧、活性氮。心脏是一个高耗能的器官，其对氧化刺激高度敏感。姜黄素对心脏氧化应激的保护作用如下：①上调内源性抗氧化途径，包括HO-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、过氧化氢酶等；②抑制还原型辅酶Ⅱ氧化酶的催化亚基，抑制活性氧类产生和消除活性氧类；③维持线粒体氧化还原电位，保留线粒体功能。

姜黄素是转录因子Nrf2激活剂的有效诱导剂，通过Nrf2介导其抗氧化活性，可上调Nrf2下游抗氧化剂基因的表达，使Nrf2依赖的HO-1水平显著升高[17]。当心肌IRI时，姜黄素可通过上调磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/Akt通路、Janus激酶(Janus kinase，JAK)2/信号转导及转录激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3通路，增大B细胞淋巴瘤/白血病2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)/Bcl-2相关X蛋白(B-cell lymphoma/leukemia-2 associated X protein,Bax)来抑制IRI的氧化应激[38]。通过抑制心肌细胞c-JNK/胱天蛋白酶3(caspase-3)途径，可防护法洛四联症矫正手术中体外循环的氧化应激[43]。另外，姜黄素纳米粒可显著抑制棕榈酸诱导的还原型辅酶Ⅱ氧化酶[吞噬细胞氧化酶(phagocyte oxidase, phox)的一种]亚基单位p22 phox、p47 phox、p67 phox和gp91 phox的表达，抑制棕榈酸暴露引起的Bcl-2/Bax降低[44]。

4.3抗凋亡 细胞凋亡或程序化细胞死亡是由基因控制的多细胞有机体的细胞主动死亡过程，可被多种药物及理化因素诱发，通常由凋亡配体/凋亡受体相互作用，包括Fas配体和Bcl-2受体等。姜黄素可调控多种凋亡因子，如MAPK蛋白酶系(PI3K、Akt、ERK1/2、p38、JNK)、Bcl基因家族(Bcl-2、Bax)、ICE基因家族(caspase-3)，调控凋亡相关的信号转导途径有PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、JAK2/STAT3信号通路。Bcl-2是目前研究最早的与凋亡有关的基因，Bax是Bcl-2家族的第一个促凋亡成员，而caspase-3是细胞凋亡通路中一个重要的终末调控细胞凋亡分子。如姜黄素可通过PI3K/Akt信号通路诱导HO-1蛋白表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，下调促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表达，提高Bcl-2/Bax，从而抑制心肌缺血引起的细胞凋亡[45]。

5 姜黄素心血管保护的相关信号转导通路

5.1PI3K/Akt信号通路 PI3K/Akt信号通路参与增殖、分化、凋亡等许多生命过程的调节，如调控蛋白质合成、细胞周期、血管生成等。姜黄素可显著抑制高糖或高脂诱导的还原型辅酶Ⅱ氧化酶催化亚基p47 phox、GP91 phox的表达，抑制高糖或高脂暴露引起的Bcl-2/Bax降低，即通过PI3K/Akt通路抑制还原型辅酶Ⅱ介导的氧化应激，从而减弱高糖或高脂诱导的心肌细胞凋亡[46]。在心肌IRI模型中，姜黄素可上调PI3K/Akt通路，增大Bcl-2/Bax来抑制IRI的氧化应激[38]。在另一个IRI模型中，姜黄素通过上调PTEN/Akt/p53和HO-1信号蛋白的表达，显著增加血管内皮生长因子的分泌和细胞活力，促进新生血管形成[23]。在糖尿病诱导的心肌肥大模型中，姜黄素通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ/Akt/一氧化氮信号通路，浓度依赖性抑制高糖/高胰岛素诱导的心肌肥大[47]。

5.2TGF-β1/Smad3信号通路 TGF-β1/Smad3信号通路具有调节细胞生长和分化、促进细胞增殖、调节胶原合成和纤维化等功能。姜黄素是抑制IRI后心脏不适修复和维持心功能的有效药物，可减轻细胞外基质重构，抑制心肌纤维化，防止心肌肥大和心力衰竭发生。这一心脏保护作用与脂质过氧化和MMPs活性降低、TGF-β1/Smad通路抑制所介导的成纤维细胞分化及胶原降解和合成之间的平衡调节有关。同时，姜黄素可显著下调TGF-β1和磷酸化Smad2/3的表达，上调Smad7的表达，增加α平滑肌肌动蛋白表达肌成纤维细胞的数量。此外，姜黄素预处理对心肌缺血后SIRT1的下调作用减弱，提示SIRT1的活化可能参与姜黄素的抗纤维化作用[18-19,48-49]。

5.3整合素αⅡbβ3信号通路 整合素αⅡbβ3是血小板膜的主要受体，被视为血小板活化、聚集的最终共同通路，参与血小板活化的双向信号转导，被认为是最强的抗血小板药物靶点。αⅡbβ3活化后通过“桥联”方式与配体结合，构成αⅡbβ3之间的稳固连接，从而引起血小板聚集。张冬玲[50]通过蛋白质组学研究发现，姜黄素类似物莪术二酮能抑制凝血酶诱导的血小板活化和聚集。与凝血酶组相比，踝蛋白1和β1微管蛋白是莪术二酮组的两个差异蛋白，它们在经莪术二酮处理后显著下调。莪术二酮主要通过下调β1微管蛋白的表达，调控踝蛋白1介导的整合素αⅡbβ3信号通路，从而抑制血小板活化所引起的α颗粒释放。

5.4MAPK信号通路和NF-κB信号通路 MAPK信号通路主要参与调控细胞的增殖、生长、分化、凋亡和炎症反应等多种生理病理过程，在多种心血管疾病的病理过程中起重要作用。其家族成员主要分为传统型和非传统型，传统型由ERK1/2、JNK、p38/42组成，而非传统型由ERK3/4、ERK7和尼莫样蛋白激酶组成。其中，ERK1/2主要参与调节细胞的增殖和分化，而p38和JNK与细胞的炎症反应及凋亡的调节密切相关。NF-κB是一种具有多向性转录调节作用的序列特异性DNA结合蛋白，细胞内外的许多刺激信号均能激活NF-κB，从而启动多种活性物质(相应细胞因子、黏附分子、炎性因子、免疫相关受体等)的基因表达，引起细胞和组织损伤。

Fang等[51]发现，姜黄素可通过抑制TGF-β1介导的人心肌成纤维细胞中Smad2/3、p38 MAPK和ERK的磷酸化使细胞周期阻滞在G2/M期，抑制细胞分化和胶原沉积，从而发挥抗心肌纤维化作用。同时，姜黄素通过p65 NF-κB途径抑制氧化低密度脂蛋白诱导的VSMC中单核细胞趋化蛋白1的表达，从而发挥抗炎作用[39]。另外，姜黄素也可通过MAPK和NF-κB途径抑制内皮细胞和单核细胞黏附分子、趋化因子的表达和中性粒细胞的活性来发挥抗炎作用[41]。且姜黄素还可通过抑制JNK/Bax信号通路抑制VSMC的凋亡和钙化[28]。可见，姜黄素可通过MAPK信号通路和NF-κB信号通路发挥抗炎、抗增殖、抗凋亡等作用，从而达到抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化、抑制心肌肥大和心室重构等作用。

5.5JAK2/STAT3信号通路 JAK/STAT信号通路是由JAK蛋白家族和STAT蛋白家族组成的重要细胞内信号转导途径，被公认为各种应激反应(包括缺血、缺氧和氧化应激)的核心信号转导通路。研究表明，心肌组织在IRI后可诱发多种炎性介质及细胞因子的产生，激活JAK2，启动JAK2/STAT3通路，使STAT3磷酸化并转入细胞核内，诱导目的基因表达，转录合成Bcl-2抗凋亡蛋白，从而发挥心肌保护作用。STAT3存在于胞质内，正常心肌组织中很少或没有STAT3的活化，在心肌梗死、心肌肥厚、扩张型心肌病等均可发现磷酸化STAT3蛋白水平升高，故推测JAK2/STAT3信号通路被激活[52]。

在IRI大鼠模型中，经姜黄素治疗的心脏表现出缺血后心功能恢复、心肌梗死面积减小、冠状动脉血流中乳酸脱氢酶释放减少、心肌细胞凋亡减少，抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白caspase-3的表达下调[38]。α-氰基-(3,4-羟基)N-苄苯乙烯胺是JAK2/STAT3通路的特异性抑制剂，可阻断姜黄素介导的抗凋亡作用。故姜黄素在心肌IRI时可上调JAK2/STAT3通路，增大Bcl-2/Bax和失活caspase-3来抑制IRI的氧化应激，从而发挥抗氧化和抗凋亡作用[38]。

6 小 结

姜黄素具有心血管保护作用，其通过抑制炎症反应、减轻氧化应激、抑制细胞增殖和凋亡等机制对多种心脏疾病起保护作用，如心力衰竭[3]、心肌梗死[53]、冠状动脉粥样硬化[4]、支架内再狭窄[54]、高血压[55]、心律失常[5]、糖尿病心肌病[36]、肥厚型心肌病[17]等。但不同资料差异较大甚至存在矛盾之处，如有学者发现其促凋亡和抗血管生成作用[38,56]。这可能与信号通路相互联系形成网络且存在反向调节，或与药物本身的双向调节有关。Qin等[57]的一项Meta分析表明，姜黄素是安全的，其在所有纳入的研究中没有任何严重不良事件的报道。但姜黄素在心脏治疗中的作用仍存在许多问题，包括其低生物利用度和不良反应，药理机制尚不十分明确，缺乏人体试验或临床应用方面足够的证据支持。因此，需进一步深入研究其心血管保护的分子机制，尤其是作用靶点，以助于心血管疾病的预防和治疗。