马立克病(Marek's Disease，MD)是 由 MD 病 毒(MDV)引起的鸡恶性T 淋巴细胞增生性肿瘤病，是危害世界养禽业的严重传染病之一。DNA 损伤应答通路(DNA damage response，DDR)是致癌病毒感染的传感器，在宿主防御系统中，病毒感染后可以通过病毒复制应激，病毒蛋白与DDR组分互作和诱导活性氧等机制激活DDR 通路，而致瘤病毒也进化出拮抗宿主DDR 的机制，导致基因组不稳定和损伤DNA 的蓄积，最终诱发癌变。DDR 几乎是所有致瘤病毒的共同靶点，包括 MDV，但是 DDR 通路如何在MDV 生命周期中起作用尚未明确。信号转导和转录激活因子家族(STAT)是细胞内重要的信号转导因子，调节基因转录、机体免疫反应、细胞增殖、凋亡和分化。STAT 家族成员STAT3 是一个致瘤基因，在病毒急性感染期被激活，在致瘤病毒的生命周期中具有重要作用。然而，STAT3 在MDV 感染过程中如何发挥功能尚无研究。

近期，《 Journal of Virology》上发表了“ Marek's Disease Virus Disables the ATR-Chk1 Pathway by Activating STAT3”的研究论文，通信作者为南京农业大学动物医学院的钱莺娟教授。该研究揭示了MDV 在复制过程中与DDR 通路及STAT3 之间的相互作用机制。通过彗星试验，发现MDV 感染鸡胚成纤维细胞可以引起细胞DNA 损伤，感染时间越长，损伤越严重。而且，MDV 感染细胞中 DDR 标志物 p53 和 p21 蛋白的表达水平升高，表明 MDV感染造成细胞内 DNA 损伤并激活 DDR 通路。此外，利用ATR 通路特异性抑制剂VE-821 阻断CEF胞内 ATR 通路后，MDV 的复制增加；相反，经 ATR 通路激活药物羟基脲(HU)处理细胞，MDV 复制被明显抑制。重要的是，western blot 结果显示，MDV 感染早期即可激活ATR 通路，细胞内Chk1 磷酸化水平升高，而感染 16 h～24 h 后，病毒感染细胞中Chk1 磷酸化水平下降，表明随着MDV 感染时间延长，病毒可以抑制ATR-Chk1 通路的激活。

该研究的另一个重要发现是MDV 感染引起STAT3 磷酸化水平升高，即激活细胞内的STAT3 通路。研究结果显示，MDV 在感染早期(3 h)即可引起细胞内STAT3 的705 位酪氨酸和727 位丝氨酸磷酸化，并随着感染时间的延长，pSTAT3 和 STAT3含量逐渐升高。采用 STAT3 抑制剂 Stattic 处理或siRNA 干扰细胞内 STAT3 的表达，可以消除 MDV感染对Chk1 磷酸化的抑制作用，细胞内 pChk1 水平上升，而病毒复制减弱。由此可见，MDV 感染通过 STAT3 抑制Chk1 的磷酸化，从而拮抗 ATR-Chk1对病毒自身复制的不利影响。

基于细胞DDR 通路在病毒复制和致瘤过程中的关键作用，研究MDV 感染对宿主细胞DDR 信号通路的调控分子机理，对于理解MDV 的致病机制具有重要意义。该研究首次确定了细胞内ATR-Chk1通路的激活不利于MDV 复制，而病毒可以通过抑制 ATR-Chk1 通路的信号转导，促进自身复制。此外，MDV 感染过程中 STAT3 信号的激活与 ATR-Chk1 通路的抑制有着密切的联系，STAT3 的激活是MDV 抑制Chk1 磷酸化的关键步骤，这一发现为STAT3 在MDV 复制过程中的作用提供了新见解，揭示了 STAT3 通路是 MDV 调控 ATR-Chk1 通路的关键分子。鉴于STAT3 在肿瘤发生和病毒感染中的重要作用，未来其可以作为抗肿瘤和抗病毒药物的候选靶点。