马 畅，杨文武，董 冰*

（1.中国农业大学动物科学技术学院，动物营养学国家重点实验室，北京 100193；2.宜兴市天石饲料有限公司，江苏宜兴 214258）

乳腺是唯一在机体性成熟后开始发育的组织，随着性成熟期、妊娠期、泌乳期和退化期的激素循环变化，乳腺组织内的细胞也进行了一系列更迭[1-3]：①在性成熟期，源于胚胎的乳腺上皮祖细胞分化成肌上皮细胞和管腔细胞，再由这2 种细胞填充基质，形成有分支和导管的树状结构。基质主要由成熟的脂肪细胞组成，这些脂肪细胞也是白色脂肪储存库的一部分。②在妊娠期，管腔上皮细胞最终分化为腺泡上皮细胞（Alveolar Epithelial Cells，AECs）或乳腺上皮细胞。③在泌乳期，乳腺上皮细胞分泌蛋白质、碳水化合物和脂肪。此时，基质的脂肪组织通过去脂化过程给AECs 提供合成乳脂的前体物质（脂肪酸和甘油）。④在断奶后的退化期，乳腺上皮细胞渐渐退化，白色脂肪组织迅速膨胀，重新填充基质，形成丰厚的脂肪组织。此时乳腺基因表达与孕期类似，为脂肪组织特异的表达模式。在不同发育阶段的激素和功能因子的共同作用下，胚胎来源的祖细胞不断分化，分化后的上皮细胞和脂肪细胞相互转化，为乳腺重复发育提供可更迭的物质基础。可见，乳腺细胞的转化和更迭与母畜泌乳直接相关，研究其转化与更迭对延续母畜的生产效率有重要意义。本文就乳腺中脂肪细胞转化方面的最新研究进展做一综述，为深度揭示乳腺发育过程中细胞更迭的机制提供参考。

1 机体内脂肪细胞的分类

体内的脂肪细胞依据形态和功能被分为可储存和分解脂肪的白色脂肪细胞，用于产热的棕色脂肪细胞，有泌乳功能的粉色脂肪细胞（雌性动物乳腺中）。白色脂肪细胞组成的白色脂肪组织主要分布在皮下组织和内脏周围，主要功能是储存过剩能量，以备需要时进行脂肪动员。棕色脂肪主要分布在人体肩胛骨间、颈背部、腑窝等部位，在新生哺乳动物中比例较高，随着年龄增长，棕色脂肪量逐渐减少，细胞间含有丰富的毛细血管和交感纤维末梢，通过非耦联氧化磷酸化分解脂肪酸产生大量热量，是产热系统。粉色脂肪是近年来在乳腺中定义的具有分泌乳汁功能的分泌细胞。虽然每种细胞都有各自独立的功能，但这3 种脂肪细胞也共同表达脂肪细胞的标志基因，在特定条件下3 种细胞还可以实现相互转化。

2 乳腺脂肪细胞研究的历史进程

20 世纪80 年代，科学家们就发现了乳上皮细胞与基质之间有信号传导的相互作用。除了受激素调控，乳上皮的形态发生和功能分化还取决于局部组织微环境的相互作用，细胞外基质与细胞因子共同调控乳腺的发育[4]。发育早期的微环境包括成纤维细胞状间充质（Mesenchyme）和脂肪基质（Stroma），前者决定乳腺泡的形成，后者控制导管的生长。脂肪基质在性成熟前为导管扩张提供支撑，在妊娠期诱导间充质细胞特异分化，维持乳蛋白合成，这个过程由整合素依赖途径诱导完成。

随后，科学家们证实了乳腺中的脂肪组织对上皮发育非常重要，这部分脂肪组织被称为脂肪垫（Fat Pad）[5]。乳腺脂肪垫是一个复杂的基质微环境，包括多种细胞类型，如脂肪细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫系统细胞等。虽然这些细胞都有可能影响乳腺发育，但Sakakura 等[6]确认了真正发挥作用的是脂肪垫内的脂肪细胞。有研究也证实了上皮细胞与脂肪细胞之间有密切的相互作用，如原代乳腺上皮细胞与前脂肪细胞系3T3-L1 共培养时生长更迅速，并能分泌酪蛋白[7]。一些成纤维生长因子（如FGF-1、FGF-2）[8]，角化细胞生长因子FGF-7[9]，转化细胞成长因子TGF-β[10]都是由基质分泌。微环境分泌的IGF-1 和IGF-2 也参与了上皮细胞和脂肪细胞之间的信号转导[11]。

早期的科学家们研究过乳腺脂肪、肾周脂肪、子宫系膜脂肪和皮下脂肪等不同部位的脂肪对乳腺上皮发育的作用，结果表明乳腺脂肪的作用最为明显[12]。研究者们去除小鼠乳腺里的上皮组织，形成只有脂肪组织基质的“去上皮的脂肪垫（Cleared Fat Pad）”，发现孕激素（雌激素和孕酮）可诱导乳腺脂肪垫的血管发生，但对去上皮的脂肪垫没有作用[13]。其他上皮腺体发育都没有依赖脂肪细胞的现象，为什么脂肪组织对乳腺发育如此重要？当时认为脂肪组织的脂肪酶是分泌乳脂的必需酶，所以脂肪组织必须与上皮组织共存才能维持泌乳功能[14]。这时脂肪组织仍然被认为是脂肪的储存场所，起减震、缓冲和保温作用，并不具备生理机能。是否脂肪垫里有未定义的成分，直到2000 年前后也没有得到解释。

3 乳腺中脂肪细胞研究的新进展

3.1 不同类型脂肪细胞转化的发现 近几年，对乳腺脂肪细胞的研究揭开了新篇章，各国学者陆续证明了脂肪细胞的可转化性[15-16]。如将同样的2 只小鼠分别在28℃和6℃饲养10 d，全身脂肪组织的类型发生明显改变，即低温饲养的小鼠为了适应环境，大部分白色脂肪组织转化为棕色脂肪[17]。

室温状态下，动物的皮下脂肪大部分由白色区域构成，在头部的肩胛骨之间、肩胛骨下、腋窝、锁骨和颈动脉周围、胸腔的心脏和主动脉周围富含棕色区域[17]。白色区域由白色脂肪细胞构成，而棕色区域里主要含有棕色脂肪细胞和丰富的神经血管。皮下脂肪的颜色深浅是由2 种细胞的比例和血管含量决定的。棕色脂肪细胞小，胞质里的细胞核呈圆形，有脂滴和形状较大的椭圆形线粒体。而白色脂肪细胞的胞质内含有占90% 的大脂滴，细胞核被挤到一边，只有薄薄一层胞质。白色脂肪与棕色脂肪之间没有分隔界限，二者无缝交接的部分有一些细胞处于白色脂肪和棕色脂肪之间的过渡形态，这些过渡细胞更容易转化为棕色脂肪细胞。

在妊娠期和泌乳期的乳腺里，皮下脂肪的实质细胞（Parenchyma）发育成了具有分泌功能的小叶-腺泡样粒状组织（乳腺组织）。这些腺泡结构是由白色脂肪细胞转化而来，因此从外观上看，是由腺泡细胞逐渐替代了脂肪组织[18]。因为腺泡细胞具有脂肪细胞的基本特点，胞质里能贮存大量脂滴，而且是从皮下脂肪细胞分化而来，又因为它们在光镜下呈粉色，所以这种构成小叶-腺泡粒状组织的乳腺细胞被定义为“粉色细胞”[19]。

3.2 白色-棕色-粉色脂肪细胞的相互转化 乳腺里的脂肪细胞包括白色脂肪细胞、棕色脂肪细胞和粉色脂肪细胞。虽然每种细胞都有各自独立的功能，但这3 种脂肪细胞也共同表达脂肪细胞的标志基因，且可在乳腺里相互转化。

3.2.1 白色-棕色脂肪细胞的互相转化 大量研究结果表明，白色脂肪细胞在持续低温条件下可转化为棕色脂肪细胞。低温可以诱导去甲肾上腺素能纤维分生，增加棕色脂肪细胞的交感神经支配[20]。3- 肾上腺素受体在白转棕的过程中起重要作用，因为敲除3-肾上腺素受体虽然能正常发育白转棕的前体细胞，但无法完成白转棕的过程[21]。将PPARγ 去乙酰化或者阻止PPARγ 在273 位磷酸化则可以实现脂肪细胞的白转棕[22]。

不是所有的白色脂肪细胞在一定条件下都能转变为棕色，如卵巢周围的脂肪组织[23]。目前还不清楚哪些条件是白棕互转的决定因素，可能与脂肪里的毛细血管内皮细胞有关[24]。猪的基因组没有完整的UCP-1 基因，它缺失了第3～5 个外显子[25]，因此新生仔猪的体温调节能力很低，无法通过自身产热获得热量。我国科学家将鼠的UCP-1 基因成功敲入猪的基因组，构建了可以表达完整UCP-1 基因的猪[26]，这种猪可以减少脂肪储存，增加体温调节能力。

一些条件下，如从低温恢复常温、年龄增长、肥胖等可以使棕色脂肪细胞转化为白色脂肪细胞[20]。很多研究提出了米色脂肪（Beige）的概念，米色脂肪也是在低温环境诱导下出现的有脂滴储存的单泡脂肪细胞。一些学者认为米色脂肪细胞是一种新型细胞，因为它们不是由Myf-5 前体细胞分化而来，而白色和棕色脂肪细胞都是从Myf-5 前体细胞分化而来[27]。也有人认为米色脂肪细胞是处于不同分生阶段的棕色脂肪细胞[21]。

3.2.2 白色- 粉色脂肪细胞的相互转化 粉色脂肪细胞是在妊娠和泌乳期由白色脂肪细胞分化而来、具有分泌乳汁功能的细胞。之前的研究认为，乳腺上皮细胞是由脂肪垫里的上皮祖细胞分化而来[28]，后来有研究证实，的确有一部分乳腺上皮细胞来源于祖细胞的分生，而有另一部分乳腺上皮细胞是白色脂肪细胞转化形成的粉色细胞[18]。这一理论认为，乳腺上皮细胞的发育分为2个阶段：第1 阶段发生在妊娠前期，由祖细胞分生的上皮细胞形成没有脂滴储存的乳腺腺泡；第2 阶段是妊娠后期，乳腺上皮细胞发育为荷脂的上皮细胞，同时皮下脂肪组织不断变小。正是在发育的第2 阶段，皮下脂肪细胞获得了上皮细胞的特性，转化为粉色脂肪细胞。这些细胞再与肌上皮细胞聚集，形成了具有分泌功能的腺泡。在体外，粉色脂肪细胞也可以转化为白色脂肪细胞，PPARγ 在这个过程中起到了关键作用[29]。

3.2.3 其他类型细胞的互相转化 有研究发现，泌乳期的棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞具有肌上皮细胞的特性，大约有2.5%的肌上皮细胞来源于棕色脂肪细胞，并同时具有肌上皮和脂肪细胞的表达特性[30]。泌乳期结束后，乳腺进入退化期，退化期10 d 的鼠乳腺上皮细胞转化为了棕色脂肪细胞[31]，表达Mmtv+和Krt14+r的乳腺上皮细胞表达了棕色脂肪细胞的标志物[30]。目前还没有与粉-棕互转的相关报道。

4 研究乳腺里脂肪相互转化对畜牧业的意义

脂肪组织在结构上相对独立，不同部位的脂肪祖细胞可能来源不同[32-33]。脂肪组织或能促进邻近组织发挥功能，但还没有得到实验证实。在畜牧业领域，因为可操作性不强、发育周期长、成本高、个体差异大等因素，目前对脂肪细胞的研究多集中在小鼠。羊的胚胎在孕晚期可表达棕色脂肪的特征基因（如UCP-1），随着出生后年龄增长，这些基因的表达逐渐消失[34]，这恰与母鼠乳腺里棕色脂肪出现和消失的时间点相吻合。如果能证实二者存在相关性，对认识家畜泌乳期的生理特点和实现繁殖季的精准温度调控就会有重要意义。新西兰奶牛中UCP-1 的SNP 与泌乳量直接相关[35-36]，羊的UCP-1 表达量与皮下脂肪储脂量直接相关[34]。这些实验证据都指向了棕色脂肪细胞与有泌乳功能的粉色脂肪细胞之间的密切转化关系。但母猪又与牛羊有所区别，猪的基因组不含有完整的UCP-1 基因，小猪从初生到成年都没有棕色脂肪组织，母猪乳腺的细胞转化和更迭也就具有特殊性。因此需要研究工作者不断探索，从而深度揭示其细胞学变化的特点，从机制上挖掘提高母猪乳腺泌乳力的可能。

5 小 结

研究乳腺细胞的转化和更迭对母畜泌乳直接相关，对延续母畜的生产效率有重要意义。关于乳腺里白色、棕色和粉色脂肪之间互相转化的机理研究目前还不明晰，还需要组织学家、细胞学家和生理学家的共同努力，深度揭示不同脂肪细胞在何种条件下、何种调控因子下、以何种模式进行相互转化。随着研究手段和方法的更新，对脂肪细胞的研究会更加深入。脂肪细胞将不再有单一的储能功能，它们对实现特异性组织的功能有重要的作用。