张静 武怡

(徐州医学院附属医院儿科，江苏 徐州 221000)

支气管哮喘是一种以气道可逆性气流受限、肺部炎症及气道重塑为特征的慢性炎症性疾病，气道重塑是其重要的病理改变。目前治疗哮喘的主要药物仍是激素类，但临床试验显示即使早期给予足量的糖皮质治疗，仍然有部分哮喘患者发展为气道重塑最终导致气道气流受限，为此，在哮喘病人中寻求高度敏感指标是治疗哮喘的关键。本文主要综述骨膜蛋白在哮喘气道重塑中的作用研究进展。

1 骨膜蛋白的功能

有关骨膜蛋白的研究最多的是其在恶性肿瘤分化、转移的作用，如神经母细胞瘤、结肠癌〔1〕、鼻咽癌〔2〕、骨肉瘤〔3〕、乳腺癌的分期及转移关系。司志英等〔4〕研究证明在肿瘤发生时，骨膜蛋白在组织或血液中的表达量增高，且其表达增高程度与肿瘤进展、分期及预后密切相关，进一步证明骨膜蛋白可作为肿瘤转移候选基因之一。吕琳琳等〔5〕研究表明在牙胚钟状期的牙囊细胞中也有骨膜蛋白表达。在牙体移动过程中，骨膜蛋白是机械应力下骨和牙周组织改建过程中的局部促进因素之一。骨膜蛋白是具有骨膜及牙周膜组织表达特异性的骨黏附蛋白，对成骨细胞的分化及组织的早期矿化有重要作用。Norris等〔6〕研究显示骨膜蛋白可与心肌细胞和成纤维细胞表面的多种黏附分子和受体结合，发挥其在心脏重构进程中的作用，骨膜蛋白在心肌梗死后的细胞间基质生成、纤维化和组织重构中发挥重要作用。吴岚等〔7〕通过建造病毒性心肌炎小鼠模型亦证明骨膜蛋白在病毒性心肌炎中异常表达，推测其在病毒性心肌炎的心肌纤维化形成过程中起重要作用。田李霞等〔8〕研究证明骨膜蛋白在纤维化型特发性非特异性间质性肺炎患者肺组织中高表达，从而证明骨膜蛋白在介导肺间质纤维化过程中起关键作用。Matsumoto〔9〕研究证明血清中骨膜蛋白蛋白表达水平可作为气道重塑的可靠的生物学指标。临床试验〔10〕证明血清骨膜蛋白水平可作为生物制剂治疗哮喘患者疗效的评估。

2 骨膜蛋白的基本特征

骨膜蛋白是Takeshita等〔11〕从小鼠成骨细胞MC3T3-E1eDNA文库中克隆出的一种分泌型的可溶解性的黏附分子，其结构与昆虫的成束蛋白1家族相似,由成纤维细胞分泌，其N端由富含半胱氨酸的结构域组成，其中间有4个同源重复区即成束蛋白Ⅰ组成和一个C端可变区构成。N-末端有一个典型的信号序列，此序列具有结合胶原蛋白Ⅰ和纤连蛋白的能力〔12〕，而且其成束蛋白Ⅰ结构域能够结合腱糖蛋白、骨生成蛋白〔6,12,13〕。因为成束蛋白Ⅰ属于黏附分子家族，所以推测骨膜蛋白亦具有黏附分子的特性，又因其在骨膜和牙周韧带中局部特异性表达，所以被命名为骨膜蛋白。

3 骨膜蛋白与哮喘气道炎症及重塑

骨膜蛋白在皮肤及心肌损伤修复、肿瘤的分化、转移中起主要作用，其在哮喘的气道上皮中被上调继而激活转化生长因子(TGF)-β1的活性，在支气管哮喘患者的上皮下纤维化和血管损伤中起重要作用〔14〕。研究表明骨膜蛋白可被成纤维细胞分泌参与新生胶原的生成和成熟，并证明分泌型的骨膜蛋白通过结合多个胶原单体、血清从黏连蛋白(LN)和纤维黏连蛋白(FN)参与胶原的交联成熟〔15〕增加胶原交联和纤维组织发生，其与Ⅰ型胶原直接交联，促进细胞外基质的整合和沉积。在哮喘患者的气道上皮中骨膜蛋白增强了活化的TGF-β的水平并调节胶原蛋白合成及其弹性。Sidhu等〔16〕证明上皮细胞来源的骨膜蛋白通过自分泌的方式上调基质金属蛋白酶2和9进而激活TGF-β活性，从而导致气道上皮细胞、成纤维细胞分泌的胶原蛋白增加，还进一步证实气道上皮细胞接受活化信号后刺激上皮细胞分泌骨膜蛋白，从而调节上皮下基质的硬度及气道的扩张性。骨膜蛋白结合胶原蛋白Ⅰ增加细胞外基质的弹性系数，从而改变气道的生物力学作用，由此推测哮喘气道上皮细胞持续高表达骨膜蛋白可能是气道纤维化和气道扩张性降低的发生机制。Kanemitsu 等〔17〕研究证明血清中骨膜蛋白水平可作为哮喘病人应用糖皮质激素治疗后气流受限发展程度的重要生物学指标。

4 骨膜蛋白与相关因子

骨膜蛋白序列中缺乏精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列结构域，但是仍然可以与多种整合素包括αVβ3、αVβ5相互作用从而发挥其各种生物学作用。在肺成纤维细胞和支气管哮喘纤维化过程中，IL-4和IL-13是骨膜蛋白的高诱导产物，是参与辅助性T细胞(Th)2型免疫应答的细胞因子，主要由Th2细胞分泌。IL-13对参与哮喘多种细胞都有刺激活化作用，包括B细胞、肥大细胞、嗜酸细胞、肺泡上皮细胞、纤维母细胞及气道平滑肌细胞等〔18〕，Izuhara等〔19〕研究证明骨膜蛋白在炎症病灶内通过结合免疫细胞和固有细胞发挥炎症介质特有的功能。由此认为骨膜蛋白参与了过敏性炎症的过程。在气道上皮细胞中，该蛋白通过促进纤维母细胞的趋化因子生成、嗜酸性粒细胞募集或激活 TGF-β从而加剧肺部炎症〔20〕，骨膜蛋白通过绑定胶原蛋白及激活TGF-β从而调节胶原蛋白的合成及原纤维的生成，在哮喘气道中，骨膜蛋白通过结合胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ，纤连蛋白，腱糖蛋白及骨膜蛋白本身沉积在上皮下，从而使基底膜增厚〔21〕，Sidhu等〔16〕通过对哮喘患者支气管活检细胞培养证明：骨膜蛋白由激活的上皮细胞分泌，并且在哮喘气道上皮下纤维化的病理生理过程中起关键作用，由此推知骨膜蛋白参与哮喘气道重塑。Ruan等〔10〕实验证明骨膜蛋白通过整合素/磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/蛋白激酶(Akt)通路介导各种肿瘤的发生、发展。