崔聪明 傅自力 刘秀梅

(山西医科大学第一临床医院，太原030001)

嗜酸性肉芽肿性血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)，在2012年以前称为Churg-Strauss综合征或变应性肉芽肿性血管炎，是一种罕见且威胁生命的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)[1,2]。AAV还包括肉芽肿性血管炎(GPA)、显微镜下多血管炎(MPA)。调查发现若EGPA患者未经治疗，其病情可在半年内迅速恶化、死亡。虽然该病患者主要依赖糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，但仍有些患者不能耐受药物的不良反应，而出现病情复发或治疗无效[3]。难治性EGPA患者的治疗仍是难点，需寻找更佳的治疗方案。本文将目前用于EGPA患者的新治疗方案,尤其是靶向药物的应用作以综述。

1 病因及发病机制

EGPA病因不明，可能与环境、遗传和免疫变量均相关。在EGPA患者中，嗜酸性粒细胞(EOS)在外周循环及组织病变中广泛存在，它们以多种方式参与组织损伤。首先，各种致病抗原刺激激活T淋巴细胞，主要表达和分泌辅助性T细胞(Th)2型细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、IL-10等，进而活化嗜酸性粒细胞；其中IL-5起主要活化作用，它又可由EOS和Th2细胞产生，而活化的EOS还可分泌IL-25，进而维持Th2细胞应答效应，形成恶性循环；随后，活化的EOS被特异的EOS趋化因子引向炎症部位[4-9]。

另一主要机制为抗中性粒细胞细胞质抗体(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)介导的血管内皮损伤机制，是由前炎性因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α及趋化因子诱导激活，而启动呼吸爆发过程，并引起中性粒细胞脱颗粒，损伤血管内皮[10]。研究发现在AAV患者肾脏中有大量浸润的巨噬细胞及树突状细胞，释放大量TNF-α，可进一步加重血管炎症[10，11]。但由于EGPA患者中ANCA阳性率不足40%，随着研究深入，新发现溶酶体膜蛋白-2(Lysosomal membrane protein-2，LAMP-2)抗体是ANCA的一种亚型，在ANCA相关性肾炎中高表达，与肾脏的受损程度有关[12]，猜测这可能是EGPA患者肾脏受损的主要机制。大多数患者免疫球蛋白E(IgE)升高，受IL-4调节[13]，考虑与哮喘、过敏性鼻炎等有关。EGPA虽属于AAV，但以血清检测到高滴度的嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)-3、IgE及IgG4，低ANCA阳性率为特点，这些都与GPA、MPA不同[5，14，15]。因此在治疗上也有所不同，下面将阐述EGPA患者的治疗方案。

2 治疗

2.1糖皮质激素和免疫抑制剂治疗 EGPA是罕见病，致死率高，需积极治疗，目前多采用五因素评分标准(Five-factor score，FFS)[16]来决定治疗方案。对于轻症EGPA患者(FFS=0)，单用糖皮质激素就可达缓解，但当EGPA患者存在不良预后因素(FFS=1)或出现肺泡出血、严重周围神经病变、心脏病变或任何危及生命表现时，除用糖皮质激素外还应使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。另外，根据EULAR共识建议，对合并急进性肾小球肾炎导致的肾衰竭或严重弥漫性肺泡出血的危重患者，应及时给予血浆置换治疗[17]。但由于免疫抑制剂的各种副作用及考虑血浆置换易合并血流感染、出血等严重并发症不适合长期治疗，因此，尚待研发新型药物，以优化患者治疗方案。

2.2靶向药物治疗

2.2.1抗IL-5单克隆抗体 上述提及，在EGPA的发病机制中，IL-5对EOS的活化、增殖和存活起主要作用，而美泊利单抗(Mepolizumab)是一种IgG1-k型人源化单克隆抗体，可阻止IL-5与IL-5受体(IL-5R)α链的相互作用，从而降低嗜酸性粒细胞水平，对于哮喘合并嗜酸性粒细胞增多症患者效果好[18]，且是第一个被FDA批准用以治疗EGPA的药物[19]。一项临床试验研究结果表明，美泊利单抗可诱导EGPA患者达到临床缓解，并减少类固醇剂量及嗜酸性粒细胞计数，但对疾病活动性指标如FEV1、BVAS、CRP和ESR等无明显改善[20]。Wechsler等[21]进行美泊利单抗用于复发或难治性EGPA患者的疗效研究，结果显示与安慰剂组相比，美泊利单抗组类固醇用量明显减少，且缓解率和缓解期得到显著改善。另一项随访研究结果显示，使用美泊利单抗诱导缓解后转用甲氨喋呤维持治疗的患者，其复发率较高，提示EGPA患者可能需要长期使用美泊利单抗[22]。

此外，可用于EGPA患者治疗的靶向生物制剂还有抗IL-5受体α单克隆抗体、抗IL-4受体α单克隆抗体、抗IL-13单克隆抗体等，相关研究正在进行中。

2.2.2抗IgE人源化单克隆抗体 最早的抗IgE人源化单克隆抗体为奥马珠单抗，在国外已被广泛应用于治疗难治性哮喘患者，但其安全性仍有争议，有数例报道在治疗过程中并发EGPA疾病。但多项临床研究证实，难治性哮喘患者具有潜在的嗜酸性粒细胞紊乱，这一紊乱在激素减量后被暴露出来，而非奥马珠单抗诱发[23-27]。EGPA以哮喘起病，发病过程中有高过敏反应及高水平的IgE、嗜酸性粒细胞，而抗IgE人源化单克隆抗体可与嗜酸性粒细胞膜上的IgE受体相互作用，诱导细胞凋亡，从而减少嗜酸性粒细胞数，因此，其对于EGPA患者的治疗有广泛前景。且已有临床报道奥马珠单抗治疗EGPA患者，可使其哮喘症状及肺功能得到有效改善，嗜酸性粒细胞计数明显下降[28，29]。因此对伴有严重哮喘、高嗜酸性粒细胞血症、高IgE的难治性EGPA患者，奥马珠单抗不失为一种最佳替代药物。为达到更好的治疗效果，减少不良反应，人们正在积极研究探索对IgE呈高亲和力的新的单克隆抗体，如利格珠单抗(Ligelizumab)。已有研究证实与奥马珠单抗相比，其治疗中度过敏性哮喘疗效更显著[30]，但目前缺乏它对EGPA患者的疗效及安全性的评估研究。

2.2.3干扰素 干扰素(Interferon，IFN)有多种亚型，均有抗病毒、抗细胞增殖、调节免疫的作用，其中IFN-α可逆转Th2细胞驱动的免疫反应，已有报道干扰素成功诱导缓解EGPA患者，对其安全性和有效性研究结果表明，虽有可逆的不良事件发生，但IFN-α治疗EGPA患者，缓解率和维持率高，且明显减少激素的暴露[31，32]。因此在标准治疗难以治愈的情况下，IFN-α可代表另一种治疗选择。

2.2.4抗CD-20单克隆抗体 抗CD-20单克隆抗体最初应用于血液系统恶性肿瘤，随着研究深入，正广泛被用于免疫系统疾病的治疗，其中利妥昔单抗(Rituximab，RTX)在2011年被美国食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗难治性、复发性GPA和MPA[33]。两项大型临床试验MAINRITSAN[34]、RAVE[35]分别证实RTX较硫唑嘌呤、环磷酰胺有更好的诱导缓解疗效，且副作用少，但由于EGPA是罕见病，以上两项研究均未纳入EGPA患者。Mohammad等[36]对难治性EGPA患者进行RTX的疗效研究，结果显示，ANCA阳性比ANCA阴性患者有较高的缓解率，但存在患严重并发症的风险。为了进一步评价RTX治疗EGPA患者的有效性和安全性，Thiel等[37]对RTX与环磷酰胺进行了疗效比较，发现环磷酰胺组36个月内缓解率达29%，RTX组缓解率达36%，其中RTX组有64%的EGPA患者曾用环磷酰胺治疗无效。因此，RTX可尝试用于ANCA阳性或对环磷酰胺治疗无效的难治性、复发性的EGPA患者，同时警惕各种并发症。

2.2.5抗TNF-α拮抗剂 TNF-α可诱发激活ANCA介导的血管内皮损伤机制，且大量存在于AAV患者的肾脏中，加重肾脏病变。目前报道用于AAV患者的TNF-α拮抗剂包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗，后者应用最多。几项大的临床研究表明，在标准治疗方案中加入TNF-α拮抗剂治疗难治性AAV患者，疗效较前无差异，且有并发严重感染、恶性实体瘤等不良事件[38-40]；且一项小型随机试验研究比较了英夫利昔单抗和利妥昔单抗在难治性GPA患者中的应用，结果显示利妥昔单抗效果更有优势[41]，因此，越来越多的学者开始怀疑TNF-α拮抗剂在AAV患者中的应用价值。然也有学者认为是由于试验设计的局限性导致，且多数动物实验证明TNF-α拮抗剂可减少急性肾小球炎症及减少其他促炎细胞因子的产生，认为TNF-α拮抗剂主要对伴有肾脏受累且对常规治疗无效的AAV患者疗效好[42]。值得提出的是上述大型临床试验中均未纳入EGPA患者，且有少数报道TNF-α拮抗剂对EGPA患者有效，故可尝试用于伴有肾脏受累且对常规治疗无效的EGPA患者。

3 总结

随着对EGPA病理机制的深入研究，有效疗法取得较大扩展，尤其是用于难治性EGPA患者的治疗，如靶向药物的应用，其中抗IL-5单克隆抗体及抗IgE人源化单克隆抗体有广泛前景，但需个体化选择治疗方案，如以EOS升高为主，可考虑选择抗IL-5单克隆抗体；以IgE升高为主，首先考虑选择抗IgE人源化单克隆抗体；ANCA阳性且对环磷酰胺无效的患者，可考虑选择抗CD-20单克隆抗体；肾脏受累的难治性EGPA患者，可选择TNF-α拮抗剂等；但仍需更多的临床研究来评估这些疗法的有效性和安全性。