梁锦湄，刘智慧，朱 曼，刘灵灵，赵国利（.解放军总医院药学部临床药学中心，北京 00853；.解放军总医院麻醉手术中心疼痛科，北京 00853）

舌咽神经痛是指舌咽神经支配区以及迷走神经耳支和咽支支配区的阵发性疼痛[1-2]。奥卡西平应用于舌咽神经痛的疗效已得到证实[3]，有共识[4]认为奥卡西平安全性方面的顾虑更少。但奥卡西平导致的低钠血症并不少见，特别是患者合并其他疾病或者用药时，可能会导致严重的后果，应引起临床重视。本文报道一例老年舌咽神经痛合并高血压患者应用奥卡西平导致重度低钠血症，总结可能的诱发因素及此类患者药学监护要点，以更好地为临床服务。

1 病例概况

患者，女性，73岁，身高160 cm，体质量52 kg，5 个月前因食草莓诱发咽部疼痛，刀割样，撕裂样疼痛，持续时间2 s，间歇期无痛，吞咽动作可诱发疼痛，长期口服奥卡西平片治疗，疼痛缓解不佳，为求进一步治疗于2018年9月13日入院。

入院查体：T 36.6 ℃，HR 70 次·min-1，R 19次·min-1，BP 135/62 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），患者神志清醒，查体合作。专科查体：咽反射正常，双侧咬肌肌力正常，VAS评分7 ～ 8分。入院诊断：舌咽神经痛。患者既往高血压30年、肺部术后2年、心脏支架术后1年。无食物、药物过敏史。长期规律口服药物有瑞舒伐他汀钙片（10 mg，qn）；复方利血平氨苯蝶啶片（1片，qd）；酒石酸美托洛尔片（25 mg，bid）；单硝酸异山梨酯片（20 mg，bid）；艾司唑仑片（1 mg，qd）。

2 主要治疗经过

2018 年9 月13 日入院，积极完善实验室检查并给予盐酸曲马多缓释片（100 mg，q 12 h）；普瑞巴林胶囊（75 mg，bid）；奥卡西平片（0.3 g，bid）镇痛；9 月14 日血生化示血钠125.7 mmol·L-1、氯化物87.6 mmol·L-1，肌酐73.3 μmol·L-1。9 月15 日疼痛控制平稳，VAS 评分2 ～ 3 分，诉恶心、纳差，偶有呕吐，疑与普瑞巴林和曲马多有关，停用可疑药物，并给予甲氧氯普胺片（5 mg，tid）对症处理。9月16日患者恶心呕吐症状好转，但出现谵妄症状，停用奥卡西平，给予奥氮平片（2.5 mg，qn）对症处理，镇痛治疗改为加巴喷丁胶囊（0.2 g，tid）。9月18日患者谵妄表现，考虑奥卡西平所致低钠血症，给予葡萄糖氯化钠注射液（500 mL，ivgtt）；0.9%氯化钠注射液（250 mL，ivgtt）。9 月19 日，患者谵妄，疼痛VAS 评分2 ～ 3 分。血生化示：Na+112.7 mmol·L-1，Cl-74.1 mmol·L-1，立即给予补钠10% NaCl注射液30 mL +葡萄糖氯化钠注射液500 mL，缓慢静滴，0.9%氯化钠注射液250 mL + 5%葡萄糖注射液500 mL + 10%氯化钾注射液+胰岛素4 u。9月20日，患者谵妄症状明显好转。疼痛VAS评分1 ～ 2分，血清生化示：Na+128 mmol·L-1，Cl-93.8 mmol·L-1，给予10% NaCl注射液15 mL +葡萄糖氯化钠注射液500 mL，8 h内缓慢静滴。9月21日，患者谵妄症状完全消失，VAS评分0 ～ 1分，血清生化示：Na+134.4 mmol·L-1，Cl-99.5 mmol·L-1。9月22日患者一般情况良好，VAS评分0 ～ 1分，血液检验指标正常后出院。

3 临床药学监护

3.1 初始镇痛治疗方案及疗效的监护

舌咽神经痛是神经病理性疼痛的一种类型，其机制主要有外周敏化、中枢敏化和离子通道的改变，共识[5]推荐一线治疗药物为钠离子通道阻滞剂奥卡西平和钙离子通道阻滞剂普瑞巴林，弱阿片类曲马多为二线治疗药物。对于难治性神经病理性疼痛可考虑联合用药，联合用药应考虑如下因素：①药物机制不同；②药物疗效相加或协同；③药物副作用不相加。联合不同作用机制的药物能达到更好的镇痛目标，对于放电样快痛症状应用钠离子通道阻滞剂疗效更明显，而持续性慢痛应用钙离子通道阻滞剂疗效更优。

该例患者入院后给予奥卡西平+普瑞巴林+盐酸曲马多片进行镇痛治疗，奥卡西平是钠离子通道阻滞剂，对颌面部神经痛效果肯定[3]。普瑞巴林可以调节电压门控钙通道α2-δ亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P 物质的释放，可减轻疼痛、改善情绪和睡眠。曲马多具有双重作用机制，可同时作用于μ阿片受体和去甲肾上腺素/5-羟色胺受体以达到镇痛效果，患者应用三种不同机制的药物联合镇痛，VAS评分由原来的8 ～ 9分降为2 ～ 3分。

3.2 给药剂量的确定及调整

3.2.1 初始镇痛给药剂量的确定 普瑞巴林的口服生物利用度≥90%，药物的吸收受食物影响较小，不与血浆蛋白结合，基本不经肝脏代谢，以原型药物形式经肾脏排泄，对于肾功能不全的患者需要调整给药剂量。本例患者73岁，身高160 cm，体质量52 kg，血肌酐值为74 μmol·L-1，经计算得Ccr 49.81 mL·min-1，根据药品说明书推荐，当肌酐清除率为30 ～ 60 mL·min-1，普瑞巴林的日最高使用剂量为300 mg，分2 ～ 3次口服。为避免头晕、恶心等不良反应，给予本例患者普瑞巴林的起始剂量为75 mg，bid。

奥卡西平在服用过程中，食物不会影响其吸收度和吸收率，有效剂量为600 ～ 3200 mg，起始剂量从600 mg 开始，根据疗效调整剂量。在体内转化为10-羟基衍生物，会抑制CYP2C19，诱导CYP3A4、CYP3A5，要关注与其有关代谢途径药物之间的相互作用。本例患者以最小有效剂量（300 mg，bid）开始应用奥卡西平，无明显相互作用。

盐酸曲马多缓释片应遵循从低剂量开始，缓慢逐渐加量的原则。起始剂量每次25 ～ 50 mg、每日1 ～ 2次，每日最大剂量400 mg。本例患者为老年女性，入院前已应用盐酸曲马多缓释片（50 mg，bid），为更好控制疼痛，增加药物剂量为100 mg，bid。

3.2.2 镇痛药物的调整及剂量换算 在治疗过程中，曾怀疑普瑞巴林引起恶心呕吐而停用该药，钙离子通道阻滞剂改为加巴喷丁，其剂量换算原则根据普瑞巴林与加巴喷丁治疗神经病理性疼痛效价为6∶1[6]，该患者应用普瑞巴林150 mg·d-1换用加巴喷丁的理论剂量应为900 mg·d-1，结合患者肌酐清除率Ccr 49.81 mL·min-1，给予患者加巴喷丁最高日剂量为600 mg，tid。

3.3 不良反应监测及处理

3.3.1 阿片类药物所致恶心呕吐的处理 患者入院于曲马多加量后出现恶心、呕吐，不排除阿片类药物应用剂量增加可能。根据相关指南[7]，可应用甲氧氯普胺10 mg，静脉滴注或口服处理。甲氧氯普胺可作用于延髓催吐化学感受区中多巴胺受体而提高阈值，具有中枢性止吐作用。给药过程需缓慢，严密关注患者血压水平，避免直立性低血压的发生等。

3.3.2 谵妄处理 患者于入院后出现谵妄症状，其发生可能机制为脑失衡导致多巴胺能相对过剩和胆碱能传递缺乏。奥氮平可作为谵妄患者的症状管理[8]，口服给药剂量为2.5 ～ 5 mg，老年患者和肝功能异常患者需要减少剂量。治疗过程可能会出现嗜睡和直立性低血压，此病例为老年患者应密切监测和避免直立性低血压，做好防护措施。由于苯二氮类药物具有镇静作用不建议使用[9]，且和奥氮平联合使用时会增加呼吸抑制风险。该患者伴随基础疾病，药师应特别警示患者暂停服用其常备药物艾司唑仑片，以规避风险。

3.3.3 低钠血症处理及监护 9月19日患者生化示：Na+112.7 mmol·L-1，Cl-74.1 mmol·L-1。指南[10]推荐当低钠血症严重（Na+≤125 mmol·L-1）伴神经系统症状时，一线治疗方案是静脉输注3%高渗盐水150 mL（含氯化钠4.5 g，≥20 min），第1个24 h限制血钠升高不超过10 mmol·L-1，补钠过程应严密监测血钠变化，随后每24 h 血钠升高＜ 8 mmol·L-1，直到血钠达到130 mmol·L-1。补钠过程需避免输注过快或过慢，过慢可能会导致脑水肿，过快会导致中央脑桥脱髓鞘形成。本例患者需补钠量为45 g，为避免补钠过快，应给予补钠总量的1/2 ～ 1/3。给予10% NaCl 30 mL+葡萄糖氯化钠溶液500 mL（氯化钠共7.5 g）和0.9%氯化钠注射液250 mL（氯化钠2.25 g），8 h内缓慢静滴；同时提高血钾水平有助于血钠水平增高，9月20日患者生化示：Na+128.0 mmol·L-1，Cl-93.8 mmol·L-1，血钠水平在24 h内升高超过了10 mmol，血钠水平增加过快，虽未出现明显不良反应，但仍应注意及时监测。

4 讨论

本例患者长期应用奥卡西平镇痛治疗，由于无疼痛之外临床表现，从而对生化检查结果异常未予以重视，在治疗过程中由于其他药物叠加作用不能及时明确谵妄发生原因。奥卡西平说明书提示低钠血症的发生率为2.7%，但多篇文献报道低钠血症发生率远高于此水平。

方舒等[11]的研究提示低钠血症（血钠水平＜135 mmol·L-1）的发生率为16.5%，严重低钠血症（血钠水平者≤125 mmol·L-1）的发生率为3.2%；高乐虹等[12]的研究显示低钠血症的发生率为23.5%；Lin 等[13]的报道显示低钠血症的发生率为29.9%，崔红霞等[14]报道的奥卡西平导致低钠血症占其所有不良反应发生率为10.27%。虽然奥卡西平引起的低钠血症大多无症状且预后良好，但严重的低钠血症常伴有神经系统的损害，如昏迷、共济失调、癫痫发作等，如发现不及时或治疗不当会造成不可逆的脑损害甚至死亡[15]。

当患者合并特定因素并应用奥卡西平更易导致低钠血症的发生。Lin等[13]的研究提示奥卡西平导致血钠浓度降低与剂量呈负相关，剂量每增加1 mg，低钠血症发生的风险增加0.2%；Grikiniene等[16]研究表明低钠血症的发生具有性别差异，女性对抗利尿激素的敏感性较男性高，更易发生低钠血症；Ortenzi等[17]发现低钠血症发生风险随年龄增加而增大；Correll等[18]发现奥卡西平引起儿童和青少年低钠血症发生率仅为1% ～ 2%。Kim等[19]的研究发现合并服用能降低血钠水平的药物（如利尿药、垂体后叶素、抗抑郁药、非甾体抗炎药、口服避孕药等）的患者，更容易诱发低钠血症。有研究[12,20-21]发现钙离子拮抗药促进尿钠排泄的特性会增加奥卡西平诱发低钠血症的风险。

本例患者为老年女性，长期应用奥卡西平镇痛，既往生化检验结果无异常，入院查生化指标示低钠血症，由于其伴有基础疾病（高血压）并长期服用利尿剂，符合奥卡西平导致低钠血症文献报道特征，包括年龄、性别、长期合并用药等。临床工作中对于合并基础疾病的患者，应掌握各种药物的使用注意事项,以防范潜在的用药风险[22]。

临床药师在老年患者的镇痛治疗药学监护过程中，应全面掌握镇痛药物可能导致的不良反应，同时要综合评估患者自身情况，包括身体状况、伴随疾病、合并用药、饮食状况等，进行综合评估并及时发现问题，才能有助于临床用药方案调整并规避风险。