刘云飞，张 瑶，宋 杰

(吉林大学第二医院 妇产科，吉林 长春130041)

卵巢成人型颗粒细胞瘤(AGCT)是一种少见的以分泌雌激素为典型特征的卵巢性索间质瘤，发病率占卵巢肿瘤的2%-5%[1]，因临床上少见而缺少前瞻性研究，国内外研究均以病例报道为主。为进一步了解AGCT患者的临床特征，本文特收集我院2015年1月至2018年12月经病理确诊的6例AGCT患者的病例资料，总结相关特征，以期提高临床医生对此类疾病的认识。

1 临床资料

本文收集了我院2015年1月至2018年12月经病理确诊的6例AGCT患者作为观察对象。患者年龄30-66岁，平均年龄51岁。主要临床表现为阴道不规则流血及盆腔包块。6例患者CA125、CA199、CEA及AFP均正常，宫颈HPV、液基细胞学检查均为阴性。雌激素有不同程度的升高，相应子宫内膜有不同程度的增厚，且1例合并子宫内膜腺癌。6例均为单右侧发病，病灶直径均>5 cm。彩超示右附件区实性低或囊实性不均质回声，伴或不伴血流。CT显示包块为等T1稍长T2信号，增强扫描动脉期有不同程度的强化。6例均行手术治疗，5例FIGO分期为ⅠA 期，其中1例合并ⅠA期子宫内膜腺癌，1例为ⅢB 期。

6例患者均无淋巴结浸润且脉管癌栓(-)，病理结合免疫组化及形态学特征诊断为AGCT。术后定期电话及门诊随访，ⅢB期患者在首诊18个月后死亡。其余5例至今未复发，无瘤生存时间最长为44个月。病例资料详见表1。

2 讨论

卵巢颗粒细胞瘤(GCT)起源于排卵前卵泡体细胞中的颗粒细胞[2]，具有分泌雌激素的特性。医学上基于临床和病理特征将GCT分为少年型(JGCT)和成人型两种亚型，其中AGCT更为常见，占GCT的95%[3]。在对AGCT的研究发现[4]，97%的AGCT患者存在致病性FOXL2基因体细胞错义突变，FOXL2基因突变导致颗粒细胞增殖和存活增加，并促进激素的分泌，而这种突变并未在JGCT及其它恶性肿瘤中发现。另外有新的研究表明TERT C228T启动子突变[5]及基质细胞P16过表达[6]可能在AGCT的进展及复发中起着重要作用。

2.1 临床特征

AGCT最常见于围绝经期或绝经后早期女性，中位年龄为50-55岁[7]，95%的AGCT患者为单侧发病，发生于右侧较多。AGCT的主要临床表现为阴道不规则流血，绝经前患者可表现为月经紊乱，其他表现有子宫内膜增厚、盆腔包块、腹水。由于AGCT具有分泌雌激素特性，故常因临床内分泌表现而早期发现。本文6例均为单右侧发病，除1例患者未见内分泌症状而以间歇性下腹痛15天入院外，余5例患者均以明显内分泌症状就诊，患者发现时间早，分期早，预后明显好于无明显内分泌症状的1例。

2.2 辅助检查及病理特征

基于已知的AGCT的分子发病机制，检测循环中突变的FOXL2基因被提出可以作为早期诊断的一种手段，然而Anniina等人[8]对33例AGCT患者研究发现，仅12例(36%)的血浆中可以检测到FOXL2 ctDNA突变，其中原发性(6/17，35%)和复发性(6/31，19%)，对照组卵巢上皮性恶性肿瘤及其它亚型中并未检测到，其特异度虽高但敏感度较低，依赖FOXL2突变基因检测并不适用。而CA125、CA199、HE4等卵巢上皮性恶性肿瘤标志物，对于AGCT并无特异性。有学者提出，抗苗勒激素(AMH)、抑制素B(inhibin B)可以作为AGCT的特异标志物[9]，AMH和抑制素B对AGCT有相同的敏感性(92%和93%)，特异性(82%和83%)，且AMH与抑制素B联合检测宏观疾病的效果优于单独检测抑制素B[10]。此外，这两种标志物在复发性AGCT中也升高，并且其水平与疾病程度呈正相关。然而在绝经前患者中，AMH和抑制素B并没有确定的截止水平，需要新的研究来确定AMH和抑制素B的参考值。本文6例患者均有不同程度的雌激素水平升高，提示术前检测雌激素有助于诊断，但雌激素的升高程度与疾病的严重程度并无关系，且与子宫内膜癌的发生率并不成正比，故对AGCT患者应常规行诊断性刮宫以排除子宫内膜癌。

回顾6例患者影像学表现，AGCT与卵巢癌其它亚型并无太大差别，彩超肿瘤表现为多房、实性或囊实相间、血流无或少量、阻力指数小、盆腔积液，合并子宫内膜癌时提示子宫内膜回声不均。CT肿瘤表现为等T1稍长T2信号，增强扫描动脉期有不同程度的强化。MRI肿瘤信号复杂，无特异性表现。但AGCT患者常伴有子宫内膜增厚，有助于诊断及鉴别。

AGCT确诊主要依靠病理，肿瘤细胞呈现多种形态，将组织学上分化好和分化差分为两种亚型，组织学分化好的包括微滤泡、大滤泡、小梁状、岛状、实心管状和空心管状。而Call-Exner小体是微滤泡形态的一个典型特征，是最常见的组织学亚型。分化差的亚型的典型特征是肿瘤细胞呈波浪状平行排列(水丝状)或之字形排列(螺旋状)，通常呈单列或呈弥漫性分布(肉瘤样)。两种亚型均含有圆形或椭圆形的苍白细胞，具有典型的咖啡豆槽状核，有丝分裂少，轻度核异型性，胞浆少。免疫组化可辅助鉴别该病：免疫表型CD99、α-抑制素(α-inhibin)、 vimentin、S-100、SMA 阳性，CK 灶阳，CK7、EMA 阴性。α-抑制素对性索间质瘤的诊断具有较高的敏感度和特异度。另外，在肿瘤DNA中找到FOXL2突变基因可作为确诊手段之一。

2.3 治疗及预后

AGCT特点为低度恶性，生长缓慢，远期复发。大多数AGCT可以早期诊断，预后良好，5年和10年总生存率分别为98%和84%[11]。手术是治疗原发性和复发性肿瘤的基础[12]，早期AGCT的标准治疗方法为全子宫+双侧附件切除，晚期或I期合并有高危因素(肿瘤破裂、有丝分裂指数高、腹水细胞学阳性)患者推荐辅助以铂类为基础的化疗。对于希望保持生育能力的年轻患者，建议进行全面分期手术，保守治疗的患者应行子宫内膜活检来排除子宫内膜癌。研究表明，分期手术对AGCT患者的益处是显而易见的，分期手术患者的复发率明显低于非分期手术患者(12.5%vs22.5%)。是否行淋巴结切除仍有争议，Karalok等人[13]报道了迄今为止淋巴结切除率最高的AGCT病例，并指出在121例(121/158，76.6%)系统性淋巴结清扫患者中，仅有3例有淋巴结转移，且淋巴结切除与复发无关。提示原发性AGCT淋巴结转移的发生率极低，分期手术时可不行淋巴结切除术。

多个研究表明[13-16]，辅助化疗、激素治疗和放疗与预后无关，年龄、并发症、分期、肿瘤分化、肿瘤大小、全面分期手术、手术边缘残留与预后独立相关。在I期患者中，肿瘤大小每增加1 cm，死亡风险就增加4% (2%-6%)(P<0.001)。

AGCT是远期复发的疾病，约1/3的患者(包括早期)出现复发，复发的中位时间是88个月，最长有首诊后25年复发的报道[17]。虽然AGCT总体10年生存率较好，但复发预后仍较差。在既往研究中，复发患者中30%(3/10)[18]和25.7%(9/35)[19]死于本病，有或无手术残留的患者从第一次复发开始的5年总生存率分别为55.6%和87.4%。在这个时候，完全切除是唯一的预后相关因素[20]。本文6例AGCT患者除1例发现时间较晚，余5例均为ⅠA期，手术治疗后至今未曾出现复发，考虑AGCT远期复发特点，应继续随诊，以便对复发患者早期发现，早期治疗。

综上所诉，AGCT是一种低度恶性、进展缓慢、发现时间早、复发时间晚的卵巢性索间质瘤，因分泌雌激素常导致子宫内膜病变。最终确诊需要依靠病理及免疫组化，手术是治疗原发性和复发性肿瘤的基础，因为AGCT是远期复发的疾病，故AGCT患者需要一个长期的随访。