宋银娟 赵德明 周向梅

结核病是一种人畜共患慢性消耗性传染病。结核分枝杆菌(MTB)是人类结核病的主要病原体。然而，大量研究证据表明由牛分枝杆菌引起的人畜共患结核病负担可能被低估了[1-3]，对高收入国家和结核病负担较轻的国家的人畜共患结核病流行数据进行不正确的推断，可能导致了一种误解，即全球只有一小部分人患有由牛分枝杆菌引起的肺部和肺外结核。这种误解导致大部分人对由牛分枝杆菌引起的人结核病(简称“人畜共患结核病”)的严重性普遍认识不足。因此，笔者就牛分枝杆菌造成的人畜共患结核病负担、牛分枝杆菌的致病机制、人畜共患结核病对公共卫生的影响及控制措施等方面内容进行综述，以期为我国人畜共患结核病的研究提供参考。

一、人畜共患结核病负担

牛分枝杆菌引起的人结核病在临床上与MTB引起的结核病难以区分。大多数由牛分枝杆菌引起的人结核病发生在年轻患者中，主要由于饮用受污染的牛奶。常见的人畜共患结核病症状有颈部淋巴结病变、肠道病变、慢性皮肤结核(寻常狼疮)和其他肺外疾病。然而，这些疾病也可能由MTB引起。由于培养和分离分枝杆菌的实验室条件有限，人们对由牛分枝杆菌引起的肺外结核的相对发生率知之甚少。研究表明，牛场工人可能通过吸入受感染牛的咳嗽飞沫而感染该病，患上了典型的肺结核，人畜共患结核病患者也可能会感染牛，但目前人传人的证据是有限的[4]。

2013年，对全球人畜共患结核病的系统回顾和分析结果表明，1998年提出的挑战和担忧仍然存在，即在所有牛结核病流行的低收入和高结核病负担的国家，缺乏对牛分枝杆菌作为人结核病病因的系统性监测，以及常用的实验室诊断方法无法准确识别和区分牛分枝杆菌和MTB引起的感染。上述挑战也是阻碍人们了解人畜共患结核病对人类真正危害的主要问题。此外，大多数已发表的人畜共患结核病的数据是来自于不同流行病学背景下进行的研究(如研究地区是否有牛结核病的流行)，研究设计没有标准化(如人口统计资料，患者入选标准、样本量大小，用于分离和鉴别牛分枝杆菌的实验室方法)等这些问题也使我们对人畜共患结核病危害的了解更加困难。因此，现有的人畜共患结核病数据并不能准确反映该病的真实发病率[1-6]。通常研发报告的人畜共患结核病情况多为其占人结核病患者总数的比例。然而，这一比例通常不是基于具有全国代表性的数据。它们通常来自只涉及特定人群和特定患者群体的研究，比如那些到三级转诊医院就诊的患者[5]。此外，在牛结核病流行和人们生活条件直接接触被感染动物(如农民、兽医和屠宰场工作人员)或动物产品(未经巴氏灭菌的牛奶和未经治疗的动物产品)的地区，人畜共患结核病的患病风险也会增加；有时牛结核病流行的地区会与艾滋病流行率高的地区重叠(如一些非洲国家)。因此，一些研究所报告的人畜共患结核病的流行率是高度可变的也就不足为奇了。

尽管目前人畜共患结核病的数据质量和代表性有限，但一些已发表的研究报告的人畜共患结核病的比例仍令人担忧。

1.非洲人畜共患结核病：研究表明，所有来自非洲的研究报告的全部人结核病患者中由牛分枝杆菌引起者占2.8%(范围为0.0%～37.7%)[1]。在该项研究包括的13个非洲国家中，有10个国家人畜共患结核病所占比率低于3.5%。相比之下，埃塞俄比亚、尼日利亚和坦桑尼亚人畜共患结核病所占比率较高，分别为17.0%(范围为16.7%～31.4%)[7-9]、15.4%(仅有 1项研究)[10]和26.1%(范围为10.8%～37.7%)[11-13]。然而，这些研究中有许多研究样本数量较少，导致统计误差较大。由于缺乏大规模的基于人群的数据，导致无法确定与牛分枝杆菌感染相关的特定风险群体。

2.美洲人畜共患结核病：在大多数美洲国家，人畜共患结核病在人结核病患者中所占比例较小，但是在墨西哥和美国的部分地区报告的比例很高。在墨西哥的特定地区，人畜共患结核病患者占总体结核病患者比率的中位数为7.6%(范围为0.0%～31.6%)[14]。然而，墨西哥结核病发病率总体相对较低。在美国，人畜共患结核病的发病率与西班牙裔社区的人群密切相关，这些人群中大部分人来自墨西哥。研究表明，由于食用产自墨西哥的受污染的未经巴氏杀菌奶酪，导致美国人畜共患结核病患者中有90%是西班牙裔人群[15]。两项关于美国加利福尼亚州圣地亚哥人畜共患结核病的调查显示，人畜共患结核病的发病率逐步上升，MTB感染引起的结核病发病率下降。在这种情况下，人畜共患结核病患者在治疗期间死亡的几率是感染MTB患者的2倍[16-17]。1994—2003年和2001—2005年期间，在美国的圣地亚哥因人畜共患结核病造成的死亡例数分别为25例和19例，占所有结核病死亡例数的27%和17%[16,18]。与感染MTB的患者相比，人畜共患结核病患者死亡例数增加的原因尚不清楚，可能是由医疗保健不平等或治疗差异所造成[16]。虽然人畜共患结核病在美洲造成的疾病后果较轻微，但现有数据证实了人畜共患结核病可能成为某些人群和环境中人类结核病死亡的重要原因。

3.欧洲人畜共患结核病：德国一项基于医院数据资料的研究显示，19例结核病患者中鉴定出4例是人畜共患结核病[19]。西班牙的一项研究表明，一种多重耐药牛分枝杆菌菌株的感染传播造成2起医院内结核病的暴发，占致病的耐药MTB分离株12.2%。如果排除西班牙的牛分枝杆菌多重耐药菌株引起的结核病患者，来自欧洲国家的所有研究报告的人畜共患结核病年发病率均小于1/10万[20]。此外，现有数据表明，随着时间的推移，人畜共患病结核病发病率在欧洲呈下降趋势[1]。

4.地中海东部的人畜共患结核病：埃及苏伊士运河地区的一项研究显示，由牛分枝杆菌感染引起的人肺结核发病率为2.2%[21]。吉布提的一项全国性研究发现，0.6%的结核性淋巴结炎患者的标本经检测是由牛分枝杆菌感染引起[22]。

5.西太平洋地区的人畜共患结核病：研究显示，澳大利亚、新西兰和中国部分地区，牛分枝杆菌感染的比率分别为0.2%(范围为0.1%～0.7%)、2.7%(范围为2.4%～5%)和0.2%(范围为0.0%～0.5%)。尽管这些地区不常发生人畜共患结核病，但新西兰人畜共患结核病比例和发病率普遍高于澳大利亚。在新西兰，人畜共患结核病比例稳步上升，但在澳大利亚呈下降趋势[1]。在中国，2010年有研究报道，新疆乌鲁木齐市40例骨关节结核患者中有10例(25%)患者的结核病是由牛分枝杆菌感染引起[23]。2012年有研究报道，山西省219例脊柱结核患者中有12.8%的患者是由牛分枝杆菌感染引起[24]。这表明，虽然目前引起人结核病的病原仍以MTB为主，但牛分枝杆菌感染也不可忽视。

二、牛分枝杆菌的致病机制

牛分枝杆菌属于结核分枝杆菌复合群，可以感染牛等多种动物和人类，引起人畜共患结核病，对养牛业及人类健康造成极大的影响。与MTB类似，牛分枝杆菌进入机体通过呼吸道感染进入肺脏后主要感染肺泡巨噬细胞，可通过多种机制适应细胞内环境并进行繁殖与传播。而巨噬细胞则会通过产生炎性细胞因子和趋化因子来诱导凋亡及自噬控制细菌的传播。

研究表明，牛分枝杆菌感染巨噬细胞后会从细胞的吞噬体转移至胞质内，进而激活巨噬细胞胞质DNA识别受体γ-干扰素诱导蛋白204(IFI 204)和黑色素瘤缺失样蛋白2(AIM 2)。AIM2炎性复合体激活会诱导含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(Caspase-1)的活化和白细胞介素-1β(IL-1β)的分泌，并调控肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子 CCL-3 的表达。IL-1β是机体抵抗分枝杆菌感染的重要的炎性细胞因子之一，它可以调控免疫细胞的聚集和肉芽肿的形成[25]。此外，AIM2炎性复合体的激活也会抑制β干扰素(IFN-β)的分泌。虽然IFN-β在抗病毒感染中起着重要的作用，但在牛分枝杆菌感染过程中IFN-β的过度产生有利于细胞内细菌的存活，对于宿主抵抗分枝杆菌的感染是不利的。牛分枝杆菌感染巨噬细胞后可诱导IFI204受体发生乙酰化，使其从胞核转移至胞质，募集干扰素基因刺激蛋白 (STING)，进而激活下游的TANK 结合激酶 1(TBK1)和干扰素诱导转录因子 3(IRF3)通路诱导IFN-β的分泌[26]。并且，牛分枝杆菌感染巨噬细胞能够诱导内质网应激，牛分枝杆菌诱导的内质网应激会引起STING的转位并磷酸化TBK1，最终活化IRF3。活化的IRF3一方面可通过Bax转位至线粒体，引起线粒体的损伤，使得细胞色素C释放，最终引起细胞凋亡；另一方面，活化的IRF3能够引起Caspase-8的剪切，最终引起细胞凋亡。IRF3活化后引起的细胞凋亡能够有效地控制牛分枝杆菌的繁殖[27]。牛分枝杆菌与宿主的相互作用是一个复杂的过程，通过研究不断加深对牛分枝杆菌致病机制的理解对于人畜共患结核病的控制是至关重要的。

三、人畜共患结核病对公共卫生的影响

由于大多数国家缺乏常规监测数据，人畜共患结核病的真实发病率仍不确定。因此，每年人畜共患结核病所带来的健康挑战，可能比目前估计的要高。人畜共患结核病的患者例数在很大程度上已经超过了受到更多关注、获得更多资金和资源支持的其他疾病[28]。

人畜共患结核病的几个临床特点对患者的治疗和康复提出了特殊的挑战。牛分枝杆菌对吡嗪酰胺具有固有耐药性。吡嗪酰胺是标准的一线抗结核治疗方案中使用的4种药物之一。由于世界上大多数患者在未鉴定出致病分枝杆菌种类的情况下就开始抗结核药物治疗，导致没有进行药物敏感性试验(简称“药敏试验”)的未确诊的人畜共患结核病患者治疗不足的风险增加[2017年，全球报告的660万例新发和以前治疗过的结核病患者中，仅有30%(200万例)对利福平耐药进行了检测][29]。在美国，对人畜共患结核病患者一般进行9个月的抗生素治疗，而不是像MTB感染一样进行6个月的标准治疗。这就带来了额外的挑战，即患者的治疗依从性降低和延长治疗所致的相关费用增加[18]。因此，量化和评估牛分枝杆菌固有的吡嗪酰胺耐药性对人畜共患结核病患者治疗效果的影响至关重要。

牛分枝杆菌引起的人畜共患结核病主要是食源性疾病。因此，流行病学和传播动力学与MTB引起的空气传播疾病大不相同。然而，最近有研究报道显示，牛分枝杆菌可能通过空气传播感染人群，这一结果值得进一步研究[30-32]。

四、牛结核病的控制

人畜共患结核病的预防和控制需要跨部门和多学科的方法，将动物、人类和环境卫生联系起来。“同一健康(one health)”理念越来越多地得到许多著名组织的支持，以全面应对动物与人类面临的疾病挑战。例如，世界动物卫生组织承认牛结核病是一种重要的动物疾病和人畜共患病。联合国粮食及农业组织已将牛结核病列为一种重要的传染病，并将通过各国家和地区的努力在动物与人类接触方面加以控制。然而，牛结核病仍在继续造成重大的经济损失。因为患病动物的产奶量下降，并在屠宰时须处理患病(或全部)动物尸体，由此造成的经济损失对人类的生计有重要影响，特别是在贫困和边缘化社区，因为牛结核病对牲畜死亡造成的损失、人畜共患结核病导致的生产力损失，以及在本地和国际层面对动物贸易的限制都对农民和国家的经济发展产生了负面影响。此外，监测和定期检测牛群、屠宰感染动物和其他接触动物，以及控制感染牲畜的活动也会产生额外费用。在美国，牛结核病预防控制项目的年度联邦拨款自2005年以来每年大约稳定在1500万美元[33]。在爱尔兰，国家牛结核病控制规划的经费预算为每年6000万欧元(截至2015年5月约为6730万美元)；而在英国，2014年牛结核病的实际控制费用估计超过10亿欧元(截至2015年5月约为15.4亿美元)[34-35]。但在牛结核病流行的大多数低收入国家，则无法估计其经济负担。鉴于低收入国家的生存性质和对动物作为生计来源的依赖，牛结核病对农民个人的经济影响将会很大。根据国际控制牛结核病的标准，在牛结核病流行的低收入国家实施控制牛结核病的战略对于预防和控制人畜共患结核病的传播是非常必要的。

重新评估和确定人畜共患结核病负担是十分必要的。近年来，人畜共患结核病防控所面临的巨大挑战与其所获得的科学关注和资源分配是不相称的。为克服人畜共患结核病所带来的主要挑战，短期内必须采取的最重要和具体行动是[4]：制定和执行人畜共患结核病防控的优惠政策；实施有效、全面的人畜共患结核病患者常规调查策略；扩大使用合适的诊断技术，以获得人畜共患结核病流行的准确和有代表性的数据，特别是在牛分枝杆菌流行的国家。同时，通过这三项具体行动的成功实施，利用由此产生的科学证据，来进一步为未来的政策制定提供依据。