毛雨，陈良余

致心律失常右室心肌病（ARVC），又称致心律失常右室发育不良，是一种遗传性、进展性心肌病，以右心室心肌细胞被纤维及脂肪组织替代为组织病理学特征，以桥粒蛋白基因突变（DPGM）为分子遗传学特征，临床表现为室性早搏（VP）、非持续性室性心动过速（NSVT）、持续性室性心动过速（SVT）、心室扑动（VFL）和（或）心室颤动（VF）等室性心律失常引起的心悸、头晕、晕厥和（或）心源性猝死（SCD），病程长者可出现心功能不全。ARVC患者SCD的发生率约16%，部分以SCD为首发症状，是青壮年及运动员最常见猝死原因之一[1]。植入性心律转复除颤器（ICD）通过适时电复律、电除颤和（或）抗心动过速起搏终止SVT、VFL、VF等恶性室性心律失常（MVA），预防SCD发生，是ARVC最重要的治疗方法。但ICD亦有体积大、导线粗、手术难度高、术后易感染、价格昂贵、不易在基层推广、部分患者需频繁更换等缺点，且ICD的不恰当放电给患者带来巨大的生理、心理损害，因此无法在ARVC患者普遍使用[2]。甄别出ARVC中SCD高危者并植入ICD以达到最大获益风险比，具有现实的临床意义，因此欧美ARVC治疗专家共识提出按照SCD危险分层指导ARVC患者是否植入ICD[3]。近年来，ARVC患者 SCD危险因素成为心血管疾病尤其是心肌病领域中的热点研究话题，本文就其最新进展做如下综述。

1 ARVC患者SCD危险因素分析

1.1 基因型 ARVC是一种遗传性心肌病。桥粒蛋白基因突变（DPGM）引起桥粒蛋白功能异常，导致心肌细胞间黏附异常、信号传导障碍、细胞凋亡及心肌重塑，是ARVC发病的根本原因。目前发现常见的ARVC致病性DPGM包括常染色体显性遗传的桥粒斑菲素蛋白2（PKP2）、桥粒芯蛋白2（DSG2）、桥粒胶蛋白2（DSC2）基因突变和常染色体隐性遗传的桥粒斑蛋白（DSP）、桥粒斑珠蛋白（JUP）基因突变，以PKP2基因突变最为常见[4]。非桥粒基因如转化生长因子β3（TGFβ3）、心脏雷尼碱受体（RYR），跨膜蛋白43（TMEM43）基因突变，亦与ARVC发病有关[5]。在一项为期平均8.5年随访的前瞻性研究中，Zorzi团队[6]发现ARVC患者MVA及SCD多发生于符合诊断标准且筛查出DPGM者，且此类人群从ICD治疗中获益最大，而虽符合诊断标准但无特定DPGM者预后往往良好，提示DPGM可能是ARVC中MVA发生的先决条件。然而，统计学资料显示符合诊断标准的ARVC人群中约一半未发现相应的DPGM，而正常人群中有16%可出现上述主要易感基因的错义突变，因此单纯某一种DPGM在ARVC的诊断及预后中的提示价值可能有限[7]。Bhonsale等[8]发现多DPGM较单DPGM的ARVC患者者临床表现更明显，MVA及SCD风险明显更高。在一项多变量模型分析研究[9]中，多DPGM者占ARVC患者16%，是MVA的独立危险因素（HR＝3.7；P＜0.01）。TMEM43基因短臂S358L的错义突变引起的ARVC被定义为第5型ARVC，常见于高加索人，相关研究提示携带此基因突变者MVA及SCD发生率高、预后差，可作为ARVC患者SCD的高危预测因子[10]。

1.2 运动及锻炼强度 ARVC患者心肌桥粒缺失或功能障碍导致细胞链接即闰盘异常，而高强度运动及锻炼诱发的血压增高可增加心肌后负荷及室壁压力，加重心肌细胞的机械分离，促发MVA[1]。动物试验显示，运动可诱发桥粒斑珠蛋白基因敲除的大鼠发生MVA[11]。近年来一系列研究[12-14]聚焦了ARVC患者运动及锻炼与ARVC发生、进展的关系，结果无不显示高强度运动或锻炼使ARVC者起病时间提前，临床表现重，预后差，是早发MVA、心衰及SCD的独立危险因子，这些研究结果有助于解释运动员及轻壮年群体ARVC患者高SCD发生率。

1.3 性别 北美ARVC注册研究发现，男女ARVC发病率无明显统计学差异，均为1/5000左右。但与女性患者相比，男性ARVC患者往往表现为恶性过程，MVA及SCD发生率明显升高[15]。可能原因如下：①男性较女性活动量、运动及锻炼强度大，易触发MVA（机制如上）。②雄激素（主要是睾酮）可加重ARVC患者心肌细胞凋亡及心肌纤维脂肪化，而雌激素（主要是雌二醇）则呈现出心肌保护作用。性激素对ARVC患者心肌细胞病变的影响已为Akdis等[16]的诱导多能心肌干细胞模型试验所证实，但具体分子机制尚不明确。

1.4 先证者身份 早期的ARVC家系随访研究发现，ARVC先证者临床表现明显且易出现MVA及SCD，而先证者亲属往往表现为良性过程[17]。Bhonsale等[18]试验纳入84例植入ICD的ARVC者，其中ARVC先证者54例，先证者家庭成员30名，平均随访4.7年，结果发现先证者组中有36例（67%）接受了恰当ICD治疗，非先证者组中仅有4例（13%）接受恰当ICD治疗，且非先证ARVC者未出现电风暴、进行心脏移植手术和死亡，进一步多元回归分析提示先证者身份是MVA、SCD发生及适合植入ICD的独立预测因子（HR=6.48；P＜0.001）。先证者身份与否在ARVC致MVA中表现出差异的原因可能如下：①一级亲属患有ARVC是2010版ARVC诊断标准中的主要标准[19]，故先证者后代易诊断为ARVC；而ARVC为慢性进展性疾病，先证者亲属虽诊断为ARVC，但与先证者相比尚处于疾病早期，心肌病变轻，尚未构成发生MVA的基质。②非先证者诊断ARVC后往往早期采用药物干预，疾病进展相对缓慢。限制运动、锻炼，触发MVA风险几率低。③上述研究随访时间相对较短，研究例数较少，可能对结果造成影响。

1.5 心源性晕厥（CS） ARVC近期CS与SCD的密切相关性首先由Marcus等[20]于1989年描述。来自丹麦的ARVC致SCD调查研究发现，近20%的患者在发生SCD前有CS表现[21]。Orgero等[22]的ARVC一级预防研究纳入312例ARVC且植入ICD患者，结果显示接受恰当ICD治疗的患者中既往发生CS比列高，既往CS是SCD的高危因素及植入ICD的预测因子（HR=1.85；P=0.021）。但值得注意的是，ARVC好发于青壮年，而年轻人最常见的晕厥原因为血管迷走性晕厥而非CS，ARVC患者出现晕厥时，应注意鉴别[23]。

1.6 左右室病变严重程度 既往认为ARVC病变局限于右心室，然而，有部分ARVC患者左心室病变与右心室相当，甚至比右心室病变严重，因此有学者认为ARVC可能为累积双心室疾病，应改名为“致心律失常心肌病”[24]。ARVC病理特征为进行性心肌细胞为纤维脂肪组织替代，纤维或疤痕组织通过减慢室内传导，造成复极障碍，引起ARVC典型心电图表现即右胸导联Epsilon波。疤痕组织尚能提供折返基质，诱发恶性心律失常，所以ARVC患者心肌病变范围越广，病变越严重，发生MVA及SCD风险越高[1]。有研究表明，12导联心电图前壁T波倒置导联越多，MVA风险越高[25]。心肌磁共振（CMR）延迟增强显像作为评价心肌存活的无创金标准，可简便、有效检出心肌纤维化及瘢痕组织[26]，被纳入2010版ARVC诊断标准并赋予具体量化指标[19]。研究表明，CMR测定纤维化组织量越大，心功能越差，发生MVA及SCD风险越高[27,28]。有创检查方面，电生理检查亦可准确描记ARVC患者疤痕面积，相关研究提示描记疤痕面积越大，MVA发生率越高。上述研究表明，ARVC患者心肌病变范围越广、病变越重，致心律失常尤其是MVA风险越高[29]。

1.7 心肌电不稳定性 心肌电不稳定指标，包括频发室性早搏（VP）、非持续性室性心动过速（NSVT）及电生理检查诱导出的室性心动过速与ARVC患者MVA和SCD风险密切相关。Bhonsale等[18]发现，动态心电图监测到的NSVT、频发VP是MVA的危险因素及适合植入ICD的预测因子，且VP数目与VA风险呈量效关系。目前2010版ARVC诊疗指南将24 h VP数＞1000个作为一项诊断次要条件[19]。电生理检查可用于鉴别ARVC患者出现左束支型室性心动过速是否起源右室流出道，若证实为特发性右室流出道室速尚可行进一步射频消融治疗，具有重要鉴别及治疗意义，目前研究认为电生理检查诱发出的非右室流出道室速是ARVC患者SCD及适合植入ICD的独立预测因子[30]。

1.8 持续性快速室性心律失常 持续性快速室性心律失常（SVA）包括SVT、VFL和VF。SVT指发作持续超过30 s，需要药物或电复律才能终止的室性心动过速[2]。既往经历过SVA的ARVC患者有相当高的SVA复发率及MVA发生率，SCD风险高，一般认为此类人群应植入ICD行预防SCD[22]。目前尚存争议的是SVA发作时血流动力学稳定是否应视为ARVC患者SCD的独立危险因素。Corrado等[31]ARVC的ICD一级预防研究发现，在为期平均39个月的随访中，既往血流动力学稳定的SVT患者发生VF概率不足1%，从而推测此类患者SCD风险低，可能无需植入ICD。Mazzanti等[32]的前瞻性研究纳入301例ARVC患者并观察其自然病程，COX多元分析提示既往血流动力学稳定的SVT是MVA的独立预测因子（HR=2.19；P=0.023）。近期发表的大型ARVC一级预防研究结果也提示，只要既往有SVA出现，ARVC患者均有较高的MVA风险，均需植入ICD预防SCD，与既往SVA发作时的血流动力学无关[22]。

2 总结

ARVC是一种具有潜在SCD风险的遗传性心肌病，危险分层有助于识别高SCD风险患者。如上所述，目前研究支撑的常见ARVC的SCD高危因素包括多DPGM、TMEM43基因突变、高强度运动锻炼者、男性、先证者身份、既往CS、无创及有创检查发现的心肌严重病变、心肌电不稳定和既往SVA。明确诊断的ARVC患者合并上述危险因素者，提示SCD风险高，可考虑植入ICD行SCD的一级预防。