杨婧艺 王德辉

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031)

腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是来源于涎腺组织的肿瘤，约占头颈部肿瘤1%[1]。ACC具有独特的生物学行为，包括生长缓慢，具有嗜神经侵袭性，易发生浸润，颈转移率低等特点。鼻腔鼻窦ACC约占鼻腔鼻窦恶性肿瘤的5%[2]，由于其并不常见，尚缺乏被广泛接受的标准治疗方法，目前以手术辅以术后放射治疗(简称放疗)为主，化学方法(简称化疗)、生物治疗等疗效尚不能肯定。本文主要对鼻腔鼻窦ACC的治疗进展进行综述。

1 流行病学特征

头颈部ACC可发生于大唾液腺、泪腺，也可见于舌、腭、鼻窦、鼻咽等部位的小涎腺。鼻腔鼻窦ACC虽发病率较低，但临床上并非罕见。在2012年美国多中心头颈部ACC病例研究中，94.89%ACC起源于大涎腺和口腔，而包括鼻腔鼻窦部等其他部位则约占0.56%，同时也被认为恶性程度最高[3]。ACC是鼻腔鼻窦涎源性肿瘤中最常见的类型，最多见的原发部位为上颌窦，其次为鼻腔[4]。

ACC常在30～90岁人群中发病，50～60岁为高峰[4]。ACC发病的性别差异并不十分显著，Martínezrodríguez等[5]曾报道女性发病率(56.5%)稍高于男性。Zhang等[6]曾指出，ACC发病性别比在不同解剖部位间可能具有差别。但目前鼻腔鼻窦ACC发病性别比尚无准确数据。

鼻腔鼻窦ACC确诊时多已处于中晚期。Michel等[7]曾报道72%鼻腔鼻窦ACC患者确诊时处于T3或T4期。Unsal等[2]分析694例鼻腔鼻窦ACC患者发现，确诊时为T4期者占50.8%；临床Ⅳ期者占55.2%，Ⅲ期者占21.4%。这或许与鼻腔鼻窦ACC症状较隐匿且无特异性有关。

ACC的病理类型可分为筛状型、管状型、实性型[8]，其中实性型分化最差，侵袭力强且易远处转移，预后最差[9]。Zhang等[6]分析我国218例头颈部ACC病例后发现，79.8%为筛状型及管状型，实性型占20.2%；但在其报道的上颌窦ACC病例中，实性型占46.15%(6/13)，提示鼻腔鼻窦ACC恶性程度可能更高。

2 生物学特性

ACC进展缓慢，临床病程较长，具有局部侵犯、全身转移倾向，诊断时常已处于晚期。其远处转移症状多隐蔽，发生在约50%的患者中[10]。最常受累器官为肺，其次为骨。发生远处转移者多预后不佳。Spiro[11]曾报道转移者的3年生存率为54%，10年生存率约为10%。

ACC具有较强嗜神经性，常成为肿瘤侵犯的重要途径。Barrett等[12]认为，神经侵犯约发生在22%～46%的ACC患者中；约有50%头颈部ACC患者病理活检结果存在神经浸润[10,13]。在鼻腔鼻窦ACC患者中，上颌神经、下颌神经、翼管神经最易受累，肿瘤可沿上述途径广泛侵蚀鼻颅底。在肿瘤侵犯终末阶段，肿瘤细胞可到达三叉神经半月节、翼腭神经节及海绵窦。Tarsitano等[14]认为上述途径可作为 “中继站”引导向心性(向颅内)及离心性(向体表)的神经周围浸润。翼腭窝由于可通过圆孔、翼管、翼上颌裂等孔道，沟通眶及颅内重要结构，被认为是ACC嗜神经侵犯过程中的关键结构。颅内侵犯倾向虽常见，但周围神经亦可受累[10]。

鼻腔鼻窦ACC不常发生颈转移。2016年一项国际协作性研究统计了636例鼻腔鼻窦ACC病例，颈淋巴结转移率仅为3.77%(24/636)[15]。Amit等[16]报道鼻腔鼻窦ACC的颈淋巴结转移率为16%(4/22)。颈淋巴结转移灶多微小，N分期常为N1，这也导致影像学检查及查体很难发现可疑颈淋巴结[1]。但颈转移率与肿瘤分期并不相关，一些晚期患者即便已发生严重神经侵犯，其颈淋巴结活检仍为阴性。这提示ACC细胞沿神经浸润与淋巴结转移可能具有不同机制。

头颈部ACC具有较高复发倾向。Chen等[17]曾报道头颈ACC 5～10年内的复发率为30%～75%。Seong等[18]观察到鼻腔鼻窦ACC术后复发率达53.3%。尽管如此，由于其缓慢的生长特性，相当一部分晚期患者能够实现相对长时间的带瘤生存，复发与转移常发生较晚。有报道[19]称ACC的5年生存率可达75%～80%，而15～20年生存率仅10%～30%。

3 ACC的手术与放疗

3.1 手术 由于ACC的强侵袭性及鼻颅底解剖的复杂性，广泛彻底的肿瘤切除往往相当困难。但手术仍被认为是鼻腔鼻窦ACC最基本的治疗手段，首选非手术治疗则易复发[3,20]。手术目的多为尽量彻底切除肿瘤。手术指征通常为：骨质侵犯、放疗不敏感、放疗后复发等。造成手术失败的因素通常在于肿瘤切除不全、切缘阳性、肿瘤播散、未察觉的淋巴结或血源转移及神经侵袭等[21]。

关于手术方式的选择尚无定论，但较多学者推荐鼻内镜手术为最佳方式[22-24]。与开放性切除术相比，功能性鼻内镜手术治疗鼻腔鼻窦ACC在保留颜面外观、减少并发症、提高患者生存质量等方面具有相当的优势。而耳鼻咽喉科医师的手术技巧、肿瘤TNM分期、受累结构及是否能与神经外科医师合作是限制鼻内镜手术治疗的主要因素[25]。在功能性鼻内镜手术治疗包括ACC在内的颅底肿瘤时，争议焦点往往在于能否通过鼻内镜手术获得阴性切缘。2015年Meccariello等[24]对1 826 例患者多中心分析认为，鼻内镜手术与开放性手术比较，并发症少(6.6%～25.9%∶36.4%)，且局部复发率低(17.8%∶38.5%)，推荐鼻内镜为治疗鼻腔鼻窦ACC的最佳手术方式。此外，有学者尝试机器人结合鼻内镜手术方式，认为可能有助于减低患者死亡率、减少并发症及住院时间，同时并不降低甚至可能增加无瘤生存时间[26]。

相比较手术方式，许多学者更强调手术质量，即获得阴性切缘对预后的重要性。2017年Amit等[27]在国际合作研究中，将≥5 mm的切缘定义为阴性，并报道切缘阳性的头颈部ACC患者较切缘阴性者5年生存率更低(83%∶73%,P<0.001)。同时有学者认为，获得无瘤切缘可提高头颈部ACC患者的局控率[7,28]。早在1995年Garden等[29]便观察到切缘阴性患者局部复发率低于切缘阳性者(5%∶18%,P=0.02)，故Martínezrodríguez等[5]建议术中活检以确定切缘性质。陈琦等[9]则推荐在功能保留的基础上尽量扩大范围切除疑被侵犯的组织。尽管如此，对于鼻腔鼻窦ACC而言，阴性切缘的重要性似乎仍待商榷。Thompson等[8]曾谨慎地指出，所有手术范围内切缘均阴性实际很难达成，即活检阴性无法代表所有切缘均安全。Dillon等[28]亦指出即使切缘阴性，仍可有肿瘤细胞沿神经、血管隐匿地跳跃性播散。目前此观点尚缺乏系统性研究结论。朱奕等[30]及Seong等[18]曾报道切缘性质似乎与鼻腔鼻窦ACC预后无关。因此在鼻腔鼻窦ACC的临床处置中，获取阴性切缘后不可掉以轻心；当所获切缘阳性时，则更应强调术后放疗的应用。

神经浸润常被认为与不良预后相关。Danta等[31]总结文献后认为，神经浸润与头颈部ACC局部复发相关。Thompson等[8]报道发生神经浸润的鼻腔鼻窦ACC患者的死亡率明显高于无神经浸润者(74.4%∶28.2%,P<0.000 1)。Tarsitano等[14]分析25例侵犯鼻颅底的ACC病例，发现神经侵犯致肿瘤侵袭颅底时的复发率高达89%，若无法准确预估神经侵犯的范围，将难以获得手术阴性切缘，故而建议对瘤体附近的所有重要神经行术中活检，根据结果决定切除范围,即沿神经血管束追踪切除。但超范围追踪切除可能会牺牲颅底的重要神经结构及扩大创面，或不利于患者的生存质量。

是否发生颈淋巴结转移同样影响ACC的预后，但目前对于颈清范围尚无共识。Subramaniam等[32]总结文献认为，颈淋巴结活检阳性者预后不佳，颈转移者的5年生存率仅为44%～48%，相比较之下无颈转移者的5年生存率为73%～77%。考虑到淋巴结转移虽不常见但预后差，故对颈淋巴结活检阳性者，目前推荐行根治性颈淋巴结清扫术[21,32]。选择性颈清指征尚无定论，Nobis等[33]曾建议直接对所有头颈部ACC患者行选择性颈清；但也有学者提出可根据病理结果决定是否行颈清，当病理显示分化差、实性型及高级别转化型时，推荐行选择性颈清；随访时，亦需关注颈淋巴结是否有转移迹象[15]。

3.2 ACC的放疗 ACC虽被认为是放疗敏感性肿瘤，却无法通过放疗根治，故在鼻腔鼻窦ACC的治疗策略中，放疗常作辅助或姑息治疗之用。是否选择术后放疗则主要取决于病理结果：切缘阴性、T分期较早的肿瘤，可观察随访，少数情况下对于T1N0的早期ACC，可仅选择大范围切除；而在切缘阳性、神经血管浸润、较高的T分期、淋巴结活检阳性等情况下，则应施以术后辅助放疗[34]。

放疗的主要目的是控制局部复发。但目前关于辅助放疗能否有效改善鼻腔鼻窦ACC的生存率仍无确切结论。2011年美国国家癌症研究所分析2 286位头颈部ACC患者预后数据后认为，是否行辅助放疗似乎不影响患者的长期生存率[20]。Joshi等[35]甚至观察到，对肿瘤区域侵犯的患者行术后放疗反而生存率有所降低。2017年Unsal等[2]分析694例鼻腔鼻窦ACC病例后认为，术后辅助放疗可轻微提升患者的5年生存率；不过在更长的时间跨度下，术后辅助放疗无法继续改善生存率。然而尽管存在争议，多数学者认为术后辅助放疗仍可在延长患者无瘤生存时间、控制局部复发、减轻症状、提高生活质量等方面使患者获益[2,35]。手术结合辅助放疗(≥60 Gy)的综合疗法仍是目前主流的治疗方法。

术前放疗的主要目的是降低分期及减积，利于手术施行，在现有报道中并非普遍治疗选择。目前放疗与手术的先后顺序是否影响ACC患者的预后尚无确切结论。Konno等[36]曾观察到术前放疗可降低鼻腔鼻窦ACC的远处转移率，并推荐常规行术前放疗；80%(4/5)术前放疗者实现10年无瘤生存，术后放疗者却有66%(4/6)死于转移和颅内侵犯。Johnstone等[37]通过SEER数据库分析发现，术前放疗可降低头颈部肿瘤的颈淋巴结转移范围，减少活检淋巴结数量；Mücke等[38]则报道术前行低剂量(20 Gy)放疗可改善头颈部肿瘤患者的总生存率。但也有学者[30]观察到放疗顺序(术前或术后)对生存率、无瘤生存时间等预后结果无显著影响。而鼻腔鼻窦ACC患者术后放疗的重要作用在于消灭切缘附近残余肿瘤组织[39]。因此，术前放疗可能具有降低远处转移率及颈转移率等优势，但由于ACC局部复发倾向明显，术后放疗对局控率的改善是术前放疗所不可及的长处。而在临床上，术前放疗带来的放射损伤是否影响患者术后恢复也值得考量。Fette等[40]曾指出术前放疗的颅底肿瘤患者，术后发生严重并发症的风险更大。故而术后放疗仍是目前主要推荐的治疗顺序，术前放疗主要应用于需使肿瘤减积以便手术等情形；术前放疗或能带来降低转移率的收益，但尚需考量患者对放射损伤的承受能力。

传统放疗存在目标覆盖不完全、放射毒性严重等弊端。适型调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)可使放疗剂量的分布与靶区形状一致，从而提高目标内放射剂量，同时将对正常结构的放疗损害降至最低。Askoxylakis等[41]发现与传统放疗相比，IMRT治疗鼻腔鼻窦ACC可延长患者无瘤生存时间。Jensen等[42]分析309例应用IMRT联合C12治疗患者，发现局控率及总生存率均有改善。

目前质子重离子放射应用于ACC治疗也得到关注。质子重离子放疗具有剂量分布大、质子侧向散射小等优越的物理特性及高LET等潜在生物学特性。Liton等[43]分析26例行质子放疗的鼻腔鼻窦ACC病例后认为，质子治疗可加强局部控制，并提高2年生存率，但考虑到ACC生长缓慢的生物特性，尚需长期随访。

4 ACC的化疗

由于ACC细胞的惰性生物学特点，现有的共识不推荐化疗为首选治疗方法[32]，化疗限于ACC复发、转移、不可切除等晚期情形；当疾病进展迅速或症状明显时，可考虑行姑息性化疗。新辅助化疗在理论上可使范围广泛的肿瘤减积，以便彻底手术切除病灶。或许是由于缺乏确切有效的化疗方案，目前术前单独应用化疗的报道较少。

头颈部ACC目前尚无标准化疗方案。现有报道中各类ACC化疗方案均不甚有效[19,44]，单药方案毒性较小，目前常用药物为5-氟尿嘧啶及蒽环类药物等。Dodd等[45]曾总结文献报道其有效性为10%～46%。而铂类方案的效果在不同报道间差异很大，有学者曾报道顺铂在ACC患者中有70%(7/10)的反应率，同时也有肿瘤对其毫无反应的报道[46]。联合化疗方案的疗效尚未得到确认，目前最常用的ACC联合化疗方案为CAP方案(顺铂+多柔比星+环磷酰胺)。2015年Dreyfuss等[47]报道其用于晚期涎腺肿瘤化疗的有效率为46%(6/13)；然而CAP方案由于毒性较大，亦难以被推荐为标准疗法。Laurie等[48]总结文献后报道359例涎腺源性肿瘤化疗有效率仅为14.8%(53/359)，其综述各研究中患者的生存时间变化很大(中位生存时间6～67个月)，并认为暂无证据表明生存率与化疗药物抗肿瘤活性相关。此外，ACC化疗起效后缓解期均不长，有报道称为5～13个月[49]。Wang等[50]认为，化疗总体上在改善头颈部涎腺源性肿瘤的预后上无明显效果。Takebayashi等[51]在2017年报道，接受化疗的头颈部ACC患者相对于未化疗者，5年生存率并未明显改善(87.0%∶80.4%,P=0.884)。再结合其毒性作用，我们对化疗应用于鼻腔鼻窦ACC辅助治疗持保留意见。

但尽管如此，晚期ACC患者仍可从化疗中获益。Laurie等[48]在2011年明确姑息性化疗对头颈部ACC的作用，认为化疗即使不能有效控制肿瘤进展，也能明显缓解晚期患者的痛苦；因此推荐对症状明显、病情进展迅速的患者行姑息性化疗。

此外，由于化疗与放疗结合可发挥协同作用，同步化放疗日渐得到应用。Chae等[52]报道以含铂方案为主的术后化放疗相比较于单纯术后放疗，可提高晚期患者局控率。Ghani等[4]提出鼻腔鼻窦ACC患者术后可常规行4～6周化放疗。但由于目前缺乏相关临床试验证据，同步放化疗虽然在理论上可使患者获益，其治疗效果仍待研究。

5 ACC的生物治疗

目前绝大多数用于ACC治疗的靶向药物均基于对其基因表达的研究。2009年Persson等[53]报道其重要发现，ACC中存在t(6;9)(q22-23;p23-24)基因异位，并导致MYB-NFIB融合基因的产生。作为转录因子，MYB基因参与调控COX-2，c-Kit，Bcl-2等与肿瘤发生相关的下游因子表达。此外，组蛋白去乙酰化酶HDAC等分子途径在ACC发生中的作用也获得关注[52-53]。但总体而言，由于ACC发病少，发病分子机制尚需进一步明确，相应靶向药物的疗效仍不确切。

60%～90%涎腺源性ACC高表达酪氨酸激酶受体c-Kit(CD117)[28]，但c-Kit激活途径在ACC发生机制中的作用尚未阐明。Wang等[50]统计8项共80例使用c-Kit阻断剂伊马替尼治疗晚期ACC的临床报道，缓解率仅为5%，且缓解时间均不长(9～15个月)。

EGFR阻断剂疗效是由于表皮生长因子受体(EGFR)家族蛋白在ACC组织中的高表达也受到关注。尽管目前EGFR阻断剂应用于ACC治疗的临床研究均未产生缓解效果，但Yarbrough等[54]报道EGFR单抗西妥昔与化疗、放疗等其他治疗方法联用时，可观察到较明显的疗效。这提示对于EGFR阳性的转移ACC患者，靶向药物或可作为辅助疗法添加到治疗方案中。

6 分期相关的综合治疗思路

目前鼻腔鼻窦ACC的临床分期多依照AJCC于2017年修订的鼻腔鼻窦肿瘤TNM分期标准。总体而言，我们认为鼻腔鼻窦ACC的治疗原则为尽量手术切除肿瘤，辅以足够剂量放疗，终末期患者可尝试化疗及生物治疗。

对于临床Ⅰ～Ⅲ期肿瘤患者，首选治疗方式为内镜下完全切除肿瘤并结合术后放疗。对于极少数肿瘤范围小而局限、切缘阴性、病理为非实体型的Ⅰ期T1N0M0肿瘤，可暂不行术后放疗并密切随访观察。对于大部分Ⅳ期肿瘤患者，手术切除原发灶并辅以术后放疗或化放疗仍具有积极意义和尝试价值。Shi等[55]通过SEER数据库分析发现，对于头颈部涎腺源性肿瘤尤其是鼻腔鼻窦部位的ACC而言，即使已发生远处转移，原发灶的手术切除仍可延长生存时间。而对于肿瘤范围广泛导致手术难度过大的Ⅳ期患者，可酌情行术前放疗或术前放化疗使肿瘤减积，再行手术尽量切除肿瘤，并辅以术后放疗或化放疗。可尝试以IMRT、质子重离子等新型放疗手段代替传统放疗。

ACC具有明显的复发与转移倾向，而目前关于复发转移病例尚无公认的系统治疗策略。Xu等[56]曾报道36例复发及转移ACC病例治疗经验，认为采取积极治疗可改善局部复发者的预后。发现复发者需首先考虑手术彻底切除复发病灶，无法手术者则行放疗；而对于发现转移者，则视其位置及数量等具体情况选择手术切除、放疗或随访观察。Barnett等[57]曾报道术后低剂量放疗与热疗法等辅助手段可使复发ACC患者受益。由于ACC易复发但生长速度缓慢，早期复发病灶多较局限，尚有手术切除机会，故需重视随访质量，严格复诊以及时发现复发迹象；对于复发鼻腔鼻窦ACC，应争取尽早彻底切除复发灶，其手术范围在功能保护前提下应尽量广泛，术后可补充放疗等以改善预后。

鼻腔鼻窦ACC颈淋巴结转移不常见，故不常规行选择性颈清，但查体或影像学检查时需留意颈淋巴结是否累及；若发现可疑淋巴结须即行活检。证实颈转移的N1期及以上者，应加行根治性颈淋巴结全清术。考虑到标准化疗方案的缺如与化疗药物本身存在的毒性，不推荐晚期患者尝试未与手术及放疗配合的独立化疗方案。化疗可用于发生远处转移的IVC期TxNxM1患者以控制转移灶和肿瘤进展迅速、相关症状明显且范围过大已丧失手术机会的终末期患者，以作姑息治疗之用。复发及晚期患者亦可尝试靶向药物、免疫疗法等前沿生物治疗方法。

在临床上，鼻腔鼻窦ACC诊断时往往分期较晚，且常发现肿瘤沿神经向颅内侵犯。目前关于其治疗方案尚无共识，以争取内镜手术切除肿瘤，并辅以术后放疗为主要治疗方法。鼻内镜手术对于处理鼻-颅底区域ACC，具有切除彻底、微创、术后恢复快等优势。同时，由于ACC嗜神经性与易复发等特点，我们认为鼻腔鼻窦ACC治疗应强调多学科综合治疗，而目前化疗及靶向药物治疗尚未形成有效方案，提示其基因分子机制尚待深入研究。此外，由于鼻-颅底区域解剖复杂，涉及诸多重要结构，故术中需留意重要神经的功能保护，以保护患者的术后生存质量。