潘蕊 苗晓东 高广生 李虹 范慧 孟娜 刘淑华

【摘 要】目的：评价胰岛素强化治疗和GLP-1类似物（艾塞那肽及利拉鲁肽）对2型糖尿病患者的疗效。方法：分别计算机检索Pubmed、Embase和Central所有胰岛素强化治疗及GLP-1类似物（艾塞那肽及利拉鲁肽）对2型糖尿病患者疗效的相关文献。纳入标准：①研究对象为2型糖尿病患者，为非妊娠成年人，无糖尿病急性并发症及严重的心脏、肝脏和肾功能损害。②干预措施：胰岛素强化治疗组采用持续皮下胰岛素输注或每日多次胰岛素注射治疗；GLP-1类似物组选取艾塞那肽或利拉鲁肽进行治疗。根据纳入标准筛选文献并用Revman5.0软件提取有效数据进行Meta分析。评价指标包括：空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）和体重变化。结果：两组治疗后FPG、PPG及HbA1c均低于治疗前，A组体重指数升高，B组体重降低；与B组相比，A组治疗后FPG、PPG及HbA1c更低。结论：胰岛素强化治疗及GLP-1类似物均可有效降低2型糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白水平，且前者比后者有更好的疗效，胰岛素强化治疗有增加患者体重的趋势而GLP-1类似物可降低患者体重。

【关键词】2型糖尿病；胰岛素强化治疗；GLP-1类似物；meta分析

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2018）13-0-01

随着社会经济模式的转变、人口的老龄化及生活方式的改变，2型糖尿病的患病率日益增加，其相关的并发症更严重威胁着人类的健康。理想的血糖控制，促进胰岛B细胞功能恢复是改善糖尿病病情的关键。胰岛素强化治疗与GLP-1类似物均可良好的控制血糖及改善胰岛B细胞功能，但尚无临床随机对照试验对两者进行比较。本研究旨在通过meta分析方式判定两者疗效的同时得到量化的平均效果以比较两者的差异。

1 材料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究对象：2型糖尿病患者，为非妊娠成年人，无糖尿病急性并发症及严重的心脏、肝脏及肾功能损害。

1.1.2 干预措施：胰岛素强化治疗组（A组）采用持续皮下胰岛素输注或每日多次胰岛素注射治疗；GLP-1类似物组（B组）选取艾塞那肽或利拉鲁肽进行治疗。

1.2 检索策略：计算机检索pubmed（1966-2018.06）、EMbase（1974-2018.06）、Cochrane临床试验注册资料库（Central）（1948-2018.06），以“intensive insulin therapy”、“CSII”、“MDI”、“GLP-1”、“exenatide”、“liraglutide”、”glucose”、”HbA1c”为检索词。

1.3 文献筛选：根据纳入标准对检索到的文献进行筛选。剔除原始文献样本资料交待不清（不全）或同一人群资料的重复研究结果。

1.4 资料分析：按照Cochrane ReviewersHandbook 5.0应用Revman 5.0系统评价软件进行Meta分析，分析指标均为计量资料，采用加权均数差（WMD）为合并统计量，可信区间（CI）规定为95%。各临床试验的异质性采用χ?检验，若無显著性差异（P>0.1，I?<50%），Meta分析选用固定效应模型；当存在异质性时（P≤0.1，I?≥50%），采用随机效应模型，并应用StataSE软件进行Meta回归分析异质性来源。通过比较随机效应和固定效应模型的合并结果进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果：A组纳入20个研究，共包括1425例患者。B组纳入26个研究，共包括5411例患者。

2.2 疗效比较分析

2.2.1 空腹血糖 A组共纳入了7个试验，共418例患者。各研究间存在统计学异质性（I? = 92%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，其治疗后与治疗前相比空腹血糖差异有统计学意义，平均降低3.93mmol/L[WMD= -3.93， 95%CI（-5.22，-2.65）， P<0.00001]。B组共纳入了7个试验，共1354例患者。各研究间存在统计学异质性（ I? = 84%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，其治疗后与治疗前相比空腹血糖差异有统计学意义，平均降低1.31mmol/L[WMD= -1.35， 95%CI（-1.82，-0.79）， P<0.00001]。两组合并效应量WMD相比较，A组较B组有更好的疗效。

2.2.2 餐后血糖 A组共纳入了3个试验，共189例患者。各研究间存在统计学异质性（I? = 89%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，其治疗后与治疗前相比餐后血糖差异有统计学意义，平均降低7.26mmol/L[WMD= -7.26， 95%CI（-9.51，-5.01）， P<0.00001]。B组共纳入了1个试验，共180例患者，其治疗后与治疗前相比餐后血糖差异有统计学意义，平均降低4.11mmol/L[WMD= -4.11， 95%CI（-5.55，-2.67）， P<0.00001]。两组合并效应量WMD相比较，A组较B组有更好的疗效。

2.2.3 糖化血红蛋白 A组共纳入6个试验，共164例患者。各研究间存在统计学异质性（ I? = 87%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，其治疗后与治疗前相比糖化血红蛋白差异有统计学意义，平均降低2.05%[WMD = -2.05， 95%CI（-2.96，-1.14）， P<0.00001]。B组共纳入了6个试验，共962例患者。各研究间存在统计学异质性（ I? = 74%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，其治疗后与治疗前相比糖化血红蛋白差异有统计学意义，平均降低1.24%[WMD= -1.24， 95%CI（-1.43，-1.05）， P<0.00001]。两组合并效应量WMD相比较，A组较B组有更好的疗效。

2.2.4 体重变化 A组共纳入10个试验，共861例患者。各研究间存在统计学异质性（ I? = 87%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，其治疗后与治疗前相比体重指数差异有统计学意义，平均增加0.78kg/㎡[WMD = 0.78， 95%CI（0.18，1.38）， P=0.01]。B组共纳入了15个试验，共2652例患者。各研究间无统计学异质性（ I? =5%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，其治疗后与治疗前相比体重差异有统计学意义，平均降低3.47kg[WMD= -3.74， 95%CI（-4.13，-2.80）， P<0.00001]。A组有使患者体重增加的趋势，而B组可降低患者体重。

2.3 异质性分析 因各研究间存在统计学异质性，应用StataSE软件进行Meta回归分析异质性来源，选取可能对结果产生影响的年龄、体重指数、治疗前空腹血糖、并发症及病程为研究变量进行分析。

2.3.1 空腹血糖 分别对单个变量进行meta回归分析，以上五个单变量均不能解释研究间异质性，A组引入五个协变量进行meta回归分析时，方差分量由2.61降至1.11，表明可以解释其中57.47%的异质性来源。B组引入五个协变量进行meta回归分析时，方差分量由0.61降至0.46，表明可以解释其中24.59%的异质性来源。

2.3.2 餐后血糖 A组分别对单个变量进行meta回归分析，发现以上五个单变量均不能解释研究间异质性。因纳入研究过少，引入五个协变量时无法进行meta回归分析。B组分别对单个变量进行meta回归分析，发现“体重指数”是研究间异质性的来源之一，其研究间方差分量τ?由1.72降至0，表明可以解释其中100%的异质性来源。因纳入研究过少，引入五个协变量时无法进行meta回归分析。

2.3.3 糖化血红蛋白 A组分别对单个变量进行meta回归分析，发现“年龄”和“病程”是研究间异质性的来源之一，其研究间方差分量τ?分别由1.05降至0.223和0.207，表明“年龄”可以解释其中78.76%的异质性来源，“病程”可以解释其中80.29%的异质性来源。引入五个协变量进行meta回归分析时，方差分量由1.05降至0.732，表明可以解释其中30.29%的异质性来源。B组分别对单个變量进行meta回归分析，发现以上五个单变量均不能解释研究间异质性。引入五个协变量进行meta回归分析时，方差分量由0.5降至0.065，表明可以解释其中87%的异质性来源。

2.3.4 体重变化 A组分别对单个变量进行meta回归分析，发现“并发症”是研究间异质性的来源之一，其研究间方差分量τ?由0.92升至4.67，表明可以解释其中80.3%的异质性来源。引入五个协变量进行meta回归分析时，方差分量由0.92升至6.54，表明可以解释其中85.93%的异质性来源。B组体重变化的meta分析中I?值为5%，无明显统计学异质性，故未进行meta回归分析。

2.4 敏感性分析 比较随机效应和固定效应模型的合并结果，各评价指标均无明显差异，敏感性较好，检测结果较可靠。

3 讨论

2型糖尿病是一种缓慢进展性疾病，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是其发病机制的两个要素，随着病程进展，胰岛B细胞功能进行性衰退，其原因是由于持续存在胰岛素抵抗加上高糖毒性和高脂毒性对胰岛B细胞的不断损伤，其中高血糖为诱发和加重上述变化的最主要原因，B细胞分泌功能缺陷导致对胰岛素抵抗的失代偿为其发病的必要条件。因此许多研究者致力于研究如何良好控制血糖、保护或恢复胰岛B细胞功能，以改善或延长2 型糖尿病的自然病程。

本研究应用meta分析方法分别从空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白以及体重变化四方面对胰岛素强化治疗和GLP-1类似物对2型糖尿病患者的疗效进行了分析和比较。结果显示，胰岛素强化治疗及GLP-1类似物均可有效降低2型糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白，通过比较两组的合并效应量WMD值可以看出，胰岛素强化治疗较GLP-1类似物相比可更有效地控制患者空腹血糖及餐后血糖值，有研究[1]表明胰岛素强化治疗可迅速解除高血糖作用，使血糖短时间内满意控制，血糖良好达标所需时间较短（2周内）；糖化血红蛋白可以反映患者近8至12周的血糖控制情况，本研究表明胰岛素强化治疗较GLP-1类似物可更有效降低糖化血红蛋白水平，提示胰岛素强化治疗对维持患者长期的血糖平均水平有更良好的作用[2]。2型糖尿病患者常常已经超重，肥胖可导致2型糖尿病患者对胰岛素的敏感性下降，产生胰岛素抵抗，控制体重已成为糖尿病治疗中的重要关注点，本研究提示胰岛素强化治疗有增加患者体重的趋势，而GLP-1类似物可降低患者体重，糖尿病控制与并发症试验（DCCT）[3]和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[4]均显示，胰岛素强化治疗组患者体重有所增加，而且体重的增加与血糖控制程度成正比；而对于GLP-1类似物，很多研究显示[5]，不论是单药还是与其他口服药联用间的比较，其均可明显减轻患者体重，而且患者体重指数越高，其减轻体重的作用越明显，对于BMI≥35 kg/m?者，GLP-1类似物减轻体重的作用最明显。

本研究由于纳入样本量及有效数据量差异过大，未对两种治疗方法的安全性及副作用进行评价及比较。因GLP-1类似物是新开发的降糖药物，有效剂量范围处于研究中，故各研究中使用剂量有所不同，可能对结果产生一定的影响。此外，本研究为通过比较合并效应量值而间接比较胰岛素强化治疗及GLP-1类似物对2型糖尿病患者的疗效，并不能取代临床大规模、多中心的随机对照试验，尚需要有高质量、大样本、长期随访的研究进一步证实。

综上所述，本研究表明，对于T2DM患者，胰岛素强化治疗较GLP-1类似物相比可更有效地控制患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白值，在快速有效降低患者血糖及维持长期的血糖稳定方面胰岛素强化治疗比GLP-1类似物有更好的疗效，尤其在伴有严重高血糖的患者中，胰岛素强化治疗可能会占有更多优势；GLP-1类似物较胰岛素强化治疗相比可有效的降低患者体重，提示GLP-1类似物在降低胰岛素抵抗、改善胰岛素敏感性方面有更好的疗效，更适合应用于伴有严重肥胖的T2DM患者。

參考文献

Wajchenberg BL.Clinical Approaches to Preserve β-Cell Function in Diabetes.Adv Exp Med Biol.2010；654：515-35.

ChenHS， Wu TE， Jap TS，Hsiao LC， Lee SH， LinHD.Beneficial Effects of Insulin on Glycemic Control and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes With SevereHyperglycemia After Short-Term Intensive Insulin Therapy.Diabetes Care.2008 Oct；31（10）：1927-32.

Diabetes Control and Complications Trial ResearCh Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the develprnent and progression of long-tem complications in iIlsulin-dependent diabetes mellitus.N Engl J Med， 1993， 329（14）：977—986.

UK Prospective Diabetes Study Group.Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications i11 patients with type 2 diabetes（UKPDS 33）[J].LanCet，1998，352： 837.853.

Edavalath M， Stephens JW.Liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus： clinical utility and patient perspectives.Patient Prefer Adherence.2010 Mar 24；4：61-8.