梁素红 郭媛

摘 要：本文通过对药品质量控制与管理的各种观点进行剖析，从药品制剂生产企业质量管理一线人员的角度，提出药品质量控制的关键环节——生产过程中的质量控制三要素，并初步探讨其中的主要因素。

关键词：质量控制；三个阶段；人为因素；中间控制；纠正措施和预防措施系统

中图分类号：F203 文献标识码：A 文章编号：1004-7344（2018）11-0300-02

近些年，随着我国对民生与健康的越发重视，同时，市场参与者受各种利益的驱使，药品质量问题不断曝光。2006年以来，“亮甲素”事件、“鱼腥草”事件、“欣弗”事件、“清开灵”事件、“糖脂宁”事件、“双黄连”事件、等药品不“毒胶囊”事件等等，重大医药事件不断发生，这些都对民生与健康、乃至管理部门的公信力产生了越来越大的影响。因此，也引发了业内外对药品质量控制的广泛深入探讨。

回顾过去，随着科技发展和认识水平的提升，制药企业的质量管理理念也在不断发展，大致可以概括为以下三个阶段：

（1）质量检验阶段：仅对产品的质量实行事后把关，即强调对最终产品的质量检验。但质量检验并不能提高产品质量，只能部分剔除次品或废品，因而只能对产品的质量进行初级的控制。

（2）对生产过程的质量控制阶段：强调产品质量不是检验出来的，而是生产制造出来的，因而对产品的生产的全过程进行质量控制，即对产品生产过程中影响产品质量的所有因素进行控制。从而将质量控制从事后把关提前到产品的生产过程，对产品的质量提供了进一步的保证。

（3）产品设计的质量控制阶段：强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段提前到设计阶段。在基于对产品及其生产工艺充分理解的基础上，采用风险管理工具识别出影响终产品质量的关键原材料属性和关键工艺参数，制订有针对性的控制策略使产品质量始终介于可接受范围内，并结合药品质量系统的运行情况（外部反馈和内部回顾）对产品质量进行持续改进[1]。

以上三个不同时期的质量观念，虽然在不断发展，但都存在片面性。设计、生产、检验是药品实现过程中的主要控制环节，不可或缺、不分主次，即必须建立并有效实施全面质量管理体系，设计、生产、检验各环节并重，才能真正控制好药品的最终质量。质量管理体系的建立和不断完善逐渐成为全球制药企业进行质量管理的必然趋势，而且，近些年美国FDI和ICH发布了相关的指南，以指导制药企业有效建立和实施质量管理体系。

中国GMP关于质量管理的规定也在不断发展和完善。我国从1998年实行GMP认证到全面实施以来，提高了制药行业准入标准，同时规范了药品生产行为，使产品质量得到进一步保证，也淘汰了一些落后企业，使制药行业整体水平得到提高。截止到2016年1月，全国医药企业7179家，未通过认证及被收回的近2000家[2]。但中国GMP（1998版）关于质量管理的规定仅局限于对质量管理部门的主要职责描述[3]，更多关注于具体质量要素及其过程，而对生产全过程的质量控制强调不够。

中国GMP（2010版）更加向国际性管理规范靠拢，提出了质量管理体系的概念，而且将药品质量管理体系的建立提到了新的高度。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。

总之，GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度降低药品生产过程中污染、交叉污染，以及混淆、差错等风险，以确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品[4]。这与质量管理体系的最终目的“为患者提供高质量的药品”是一致的。

影响产品质量的因素存在于产品实现的全过程，包括人、机、物、法、环等各方面，通过对这些因素所涉及的质量活动制定相应的管理程序和标准，使众多相互关联的质量活动得到有效管理，处于受控状态，最终使生产出来的产品达到预定的标准。

药品生产是依赖稳定、一致和持续可控的状态，来确保产品的质量、安全性和有效性的。如：企业建立的标准操作规程和对人员进行有效的培训是为了确保所有操作是以可控的方式进行的；对生产过程进行验证是为了证明工艺是可控的，并且能持续稳定地生产出符合预定质量标准的产品的。虽然从原辅料、包材进厂到产品最终放行整个过程是按照GMP的规定进行操作，但还是会有质量缺陷产生。作为药品生产企业一线技术管理人员，我就从原辅料、包材、中间产品以及成品的质量控制、生产过程等方面对药品的制造过程的控制要点谈一下自己的体会。

1 原辅料和直接接触药品的包装材料的有效检验

质量标准的建立是保证物料和产品的质量、安全、有效和一致性的根本，其详细描述了物料和产品必须遵循的质量属性和关键属性。原辅料、包装材料除了应按照法定的质量标准进行检验以外，还应该根据生产过程中積累的经验以及企业的偏差调查、产品质量回顾等得出的结果，制定特别的企业内控标准，以使原辅料、包材等满足产品的最终需要。如原料的晶型特点、堆密度、流动性、粒度等方面的指标。再比如生产头孢克肟胶囊和生产格列齐特片用的乳糖，就采用的是不同粒度的辅料。

2 生产过程的质量控制

对于生产企业来讲，生产工艺都是报批的成熟工艺，如何在生产过程中严格执行操作规程，最大限度降低药品生产过程中污染、交叉污染，以及及混淆、差错等风险，以确保持续稳定地生产出符合预定要求的药品，这是个看似简单，实则复杂的过程。

2.1 对生产工艺的充分理解

作为一个生产部门的质量管理人员，要充分理解生产工艺各生产工序的控制要求，如出现偏差会导致的后果。例如工艺中含有辅料硬脂酸镁，那在生产中就要严格控制用量、终混时间、混合方式，因为这几方面均会对硬脂酸镁的疏水作用产生显著性影响，从而影响药物的溶出度[5]。

2.2 设 备

制药设备自动化程度的提高，大大提高了生产效率，也使药品的质量得到了很大提升。但许多质量缺陷也是出在自动化设备生产出的产品上，我认为主要是对设备的认识不足，管理和使用不当造成的。以铝塑包装机为例，虽然采用了先进的自动化铝塑包装机，但仍会产生缺粒、空炮罩、铝箔压延不严、网文不清晰等缺陷，主要原因有以下几点：

（1）人为因素：为了赶生产进度或是想早些结束工作，不按照验证的参数控制设备的运行速度；在设备开始运行、出现小的故障维修后，或是生产过程中更换包材时未及时对设备的性能进行确认，就使其进入正常的生产过程，导致缺陷产品直接流入下个工序。

（2）设备本身存在的缺陷未得到充分的认识：如进行胶囊包装时，因胶囊本身质量轻，且会产生静电，使得铝箔与PVC热合时，胶囊不在泡罩内，从而导致胶囊铝箔压延不严，胶囊被碾压。

因此，设备的使用一定要在验证的参数范围内运行，如想要改变设备的运行参数，应及时进行验证，并进行必要的风险评估，以保证设备能够有效稳定运行。出现产品质量异常，特别是较频繁的质量异常，应该查找根本原因并采取相应的措施避免质量问题的再次出现。

2.3 中间控制

生产过程中通过检测、记录生产参数，来控制关键的工艺参数及关键的质量特征。如口服制剂中片剂的中间控制，其关键的工艺参数都是经过确认和验证过的，切忌随意进行更改。

药品生产企业的操作人员对现场的清扫和清场一定要严格执行操作规程，防止发生药品的污染和混淆。

3 建立纠正措施和预防措施系统

建立纠正和预防措施（CAPA）系统的意义，就是不仅要纠正某一个体性的缺陷[6]，而且要找到导致缺陷的根本原因，采取预防措施，防止同类缺陷的再次发生。并且要对各种重复发现的单一缺陷进行统计、分析评估，采取主动性预防措施、追踪管理等一系列管理活动，从而防止类似缺陷的其它方面、不同产品线的重复出现。例如：同一条生产线上某产品重复发现铝箔压延不好的投诉或偏差，这种情况预示着该设备或配套设施一定存在着缺陷，单一偏差或投诉所采取的措施不足以防止此类问题的再次或重复发生，或者说造成缺陷的根本原因并没有从根本上消除。这就需要采用CAPA系统，从更广和更深的层面分析原因和采取措施。

总之，药品生产企业要认真贯彻执行过程决定质量、检验揭示质量的理念，实现全员进行药品质量的风险管理和控制，以确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

参考文献

[1]王明娟.新型的药品质量管理理念“质量源于设计”[J].中国新药杂志，2014（08）.

[2]销售与市场.2016，03.

[3]中国GMP（1998版）第十章，质量管理.

[4]中國GMP（2010版）第一章第三条.

[5]黄淑萍.硬脂酸镁对盐酸特拉唑嗪胶囊溶出的影响[J].中国医院药学杂志，2018（03）.

[6]马汝孟，荣晓阳.CAPA-药品生产质量持续改进的利器[J].沈阳药科大学学报，2014（05）.

收稿日期：2018-3-15

作者简介：梁素红（1969-），女，工程师，主要从事药品质量管理工作。

郭 媛（1981-），女，工程师，主要从事生产工艺监督工作。