李欣

摘要：药品在人们的生活中具有很重要的地位，而且作为一种特殊的商品，其生产过程关系着人们的健康和生命安全，因此，加强对口服固体制剂生产工会的开发与应用，同时采用科学有效的管理方法进行评估和控制，以保证口服固体制剂的质量。

关键词：口服固体制剂；工艺研发方法；应用

1概述

口服固体制剂是药品的常见剂型，如，口服颗粒剂、片剂和胶囊等。口服固体制剂的物料通常为固体物料，如起始粉体原料、半成品如制粒后的颗粒、总混颗粒、压片素片、包衣片等，此外生产中还需要包材如袋子、铝箔、塑料封膜、标签、纸箱等，这些原料和半成品、包材等均需要在生产流程中进行物料输送，即物料流。

2固体制剂制药工艺

固体药剂是使用最为广泛的药品，相比于粉末型与液体型制剂，固体药剂的制作过程非常复杂，一般情况下，在制作固体药剂的时候，首先需要根据药物的种类与作用将其区分开来，并进行合理的调配，其次将调配好的药物进行碾压，将这些药物碾至颗粒形状，由于药物碾压后所形成的颗粒都是大小不一的，所以需要对这些药物颗粒进行进一步的过筛，过滤掉较大的颗粒，留下的小型颗粒就成为了散剂。最后对这些散剂采用特殊技术将其制作成颗粒剂。散剂及颗粒剂可以运用在胶囊药品制作中，颗粒剂也可以运用在滴丸类药品制作中。在对片剂药品进行制作的时候，需要把药物颗粒压制成片状。通过以上各种工艺的实施，就能够制作出固体药剂。不过由于固体药剂的成分以及功效不同，有些固体药剂在进行制作的过程中需要在药物成分中添加适当剂量的辅材，如粘合剂、填充剂等，以此来使固体药剂在制作完成后能够达到相关的质量标准。在固体药剂制作的过程中，要比液体药剂与粉末药剂复杂的多，正因如此，才使得固体药剂比其他药剂的药效作用更加明显。虽然固体药剂没有液体药剂与粉末药剂容易吸收，但是固体药剂可以根据患者的病情来变换不同形态的药品，使患者的病情更加容易得到缓解与康复。

3口服固体制剂生产过程中存在的风险因素

3.1硬件设施设备不完善

现在药品生产企业中都以新版GMP洁净级别要求为标准，包括厂房、设施、设备及环境等均按照要求严格执行，其中一部分固体制剂生产企业的厂房特别是老厂房的设计很多都不符合修订后的GMP的标准，所以应对老厂房进行合理的改造。此外，还有一部分企业的生产设备比较落后，以国产为主，还没有达到真正的自动化，同时也不具有先进的参数控制系统，有一部分控制功能调节的效果不甚理想，无法保证生产工艺的稳定。另外，检验用的仪器和设备，如气相色谱仪、溶出仪等仪器仍然不够先进，这也是保证检验结果准确性的主要因素。

3.2物料管理制度不健全

口服固体制剂生产企业一般情况下会同时生产几个品种，一些大的企业甚至生产达到几十个品种，这一类企业生产用物料种类多、数量大、而且包装形式多样，在一定程度上增加了物料管理的难度。随着科学技术的发展，自动化立体仓库以及物料计算仓储自动化系统也得到了比较广泛的应用，但是一部分企业并不具备计算机系统故障以及相关风险的评估能力，更没有制定出有效的应对措施。很多的生产企业在选择原料和辅料供应商方面比较单一，没有其他备选的供应商，因此，一旦原有供应商出现问题无法在短时间内找到相应物料的供应商。而个别企业对生产质量意识不够，同时也疏于管理，使得物料供货商随意变更，而药品质量也存在潜在风险。

3.3生产管理水平不够完善

在我国大部分的药品生产企业还不能达到高要求，仍然停留在实现质量符合标准要求的阶段，大部分企业无法在较短的时间内构建起相对完善的工艺监督体系，尤其是一些关键的工艺参数，对于关键质量属性的识别和控制力度不够，不能够对药品的质量提供良好的改进动力。而且对于一个生产企业来讲，其管理水平也是企业对一个产品或者工艺深入了解的重要方面，很多企业对于工艺验证、设备验证以及计算机系统验证等方面与产品工艺有关的验证理解不够深入，而且验证的内容也不够全面，很难避免生产过程中交叉污染的风险，在一定程度上影响了产品的质量和安全。

4口服固体制剂的质量保证措施

4.1选择适宜参照样本对比质量

首先需要重新评估产品执行的质量标准，对质量标准项目的全面性、限度的合理性及方法的完善性实施分析。评估过程中需要对药物性质、质量标准，利用相关研究及原有的质量标准进行评估，通常选取规格、剂型相同的原研品作为参照样品进行质量对比，对参比品的选择应当更加慎重。当剂型不同时可采取给药途径相同的原产品；在对杂质研究时若原研品为普通片剂，而变更品为缓释片时，可利用杂质谱进行比较；针对无法确定或获得的原研品，则需要提供所选择参比品的依据；当口服固体制剂变更处方工艺后，通常还需要实施生物等效性试验，对比原研品与处方工艺变更后产品的体内溶出是否具有一致性。

4.2杂质控制研究

处于安全性的考量，对质量研究的一个重点方面就是杂质谱的比较。在实施杂质谱对比研究过程中，首先需要药品变更后的杂质种类、含量与参比品的一致性进行对比，尤其需要对超过规定限度的杂质进行重点关注，对杂质利用参考指导原则实施进一步的研究。

4.3对溶出/释放度实施对比研究

对更新药品的溶出/释放度进行研究是保证药品药效的一个重要方面。因此可以对变更后样品的溶出方法、转速及介质等方面是否适用利用方法学研究进行确认。若在未变更的情况下也需要對处方工艺适用性以及溶出量测定方法进行验证，避免对产品性质造成影响。在对比研究溶出度时，需要严格按照变更指导原则的相关要求进行比较，还要与产品的生物药剂学分类进行结合，对溶出介质、溶出度取样点实施适宜的选择。样品数量的制剂单位通常需要选择12个，以此使统计数据的可信度得到保证。

5确保药物制剂的稳定性

5.1选择合适的储存容器

目前药品储存容器常用的材质是玻璃，这种材料的主要成分是硅，化学性质较为稳定，一般情况下不会与其他物质发生反应。但是任何物质构成分子即便再稳定也是在不断运动的，所以玻璃被用于存放药品时，也会出现一定的渗透作用；金属被用于盛放药品时，虽然具备良好的密封性，但是比较容易被药品制剂腐蚀，主要原因是大多数金属的化学性质不是很稳定；塑料容器的价格较低，但是很容易与药物制剂发生各类反应，不好掌控；橡胶类化学性质不易与药品发生反应，会经常被用于容器瓶塞使用，但是这种物质的吸附能力很强，可能会对药品的主要成分进行吸附，降低药品使用时的药效。

5.2注意储藏温度和储藏环境

主要是针对热敏感和易受温湿度影响的药物，对于这类药物，要注意储藏温度，可以选择放在适宜的温度下储存，或者无菌操作、干燥等，保持药物制剂的稳定性和质量。也可以采用特殊的包装材料，例如真空包装，如像胶囊那样包装，减少药物制剂与空气接触的时间，这样就可以减少湿度对药物制剂的影响，保持药物制剂的药效。

5.3选择适宜的药品包装

不同的药品在化学性质上的表现不同，所以为了让药品的稳定性得到针对性保护，研究人员应根据药品的性质进行包装材料、颜色、规格上的选择，防止药物与不适宜的包装发生作用。一些化学性质活跃的药品可以进行独立包装或是小包装的形式进行处理，或是在包装中填充一些性质稳定的气体，如CO2与N2。合适的包装可以有效保护药品不发生性质变化。同时可以延长药品的储存时间。

结语：

由于辅料性能、质量控制水平及生产设备的不断提高，为了确保药效一致，对口服固体制剂工艺进行研究变更的过程是无法避免的，而口服固体制剂的工艺具有复杂性，对其研发工艺更应该需要实施风险分析和评估。

参考文献：

[1]张伟，刘建芳，赵彩霞.口服固体制剂溶出度测定方法的研究与应用进展[J].中国医药导报，2016.