陶德明

【摘 要】 糖尿病肾病是糖尿病常见且严重的微血管并发症之一，其病因复杂，病程长，早期诊断及干预意义重大。文章就目前早期诊断DN的相关实验室指标如微量蛋白尿、半膀胱氨酸蛋白酶抑制剂C等的研究概况作综述。

【关键词】 糖尿病肾病；微量白蛋白；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C；β2 -微球蛋白

【中图分类号】R587.2 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2018）06-0048-03

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是由遗传和环境因素相互作用而引起的一类以高血糖为特征的代谢性疾病[1]。随着经济发展、人口老年化和人民生活水平的改善，DM全球患病率逐年上升，且发病趋势呈低龄化[2]，为患者自身及其家庭带来严重负担。糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病患者常见的微血管并发症之一，根据其疾病的演变过程，DN主要分为以下五期：I期：早期的肾小球高滤过和肾肿大期；II期：肾小球病变期；III期：微量白蛋白尿期；IV期：中期的临床肾病期；V期：晚期的终末肾病期。在早期予以适当的治疗可控制病情进一步发展，一旦病情进展为DN的中期和晚期，不管临床如何治疗都不能阻止病变的进一步发展，是糖尿病患者主要死亡原因之一[3]。因此，DN的早期诊断对疾病的预后非常重要，笔者就DN早期诊断的相关实验室指标研究进展作以下阐述。

1 微量蛋白尿（Microalbuminuria，mAlb）

mAlb是早期诊断DN指标之一，目前临床上已被大家公认。Perkins BA等[4]在探讨糖尿病患者肾功能下降的启动时间及影响因素过程中，发现微量蛋白尿是减少的、稳定的还是增加的是探究肾功能早期衰退速度主要依据，同时发现年龄大于35岁和糖化血红蛋白大于9%是肾功能衰退的主要危险因素，而与糖尿病病程长短、血压变化、以及使用血管紧张素转换酶抑制剂等因素无关。范世珍等[5]也发现尿微量白蛋白是糖尿病肾脏早期损害的一个敏感指标，其敏感性高于血尿素氮（Blood Urine Nitrogen，BUN）、血清肌酐浓度（Serum Creatinine concentration，Scr）。张碧莲[6]通过对100例糖尿病早期肾损害患者与正常对照组的尿液标本中mAlb的检测，分析检测数据，发现尿液mAlb在糖尿病早期肾损害中均有不同程度的增高，与正常对照组比较有显著性差异（P<0.05）。因此检测尿微量白蛋白对糖尿病肾病的早期诊断有重要意义。

2 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cystatin C））

Cystatin C又称胱抑素C，具有自由通过肾小球基底膜，并在近曲小管被完全代谢和被重吸收，同时肾小管不分泌，机体生成恒定，排出仅受肾小球滤过率（glomerular filtration rate， GFR）的影响等优点，被认为可以作为研究肾功能改变的指标之一。有研究[7]发现Cystatin C在2型糖尿病患者血清中的含量与正常对照组比较，差异有统计学意义（P<0. 01） ，而且糖尿病早期肾病组患者的Cystatin C水平明显高于单纯糖尿病组（P<0. 01），临床糖尿病肾病组患者Cystatin C水平也明显高于单纯糖尿病组和早期糖尿病肾病组（P<0. 01），提示血清Cystatin C水平与2型糖尿病病情有明显的相关性。李海霞等[8]通过以99mTc-DTPA清除率测得的GFR作为诊断评价的金指标，比较Cystatin C、Scr、Ccr与GFR的相关性，发现Cystatin C是一种较为理想的反映GFR血清标志物， 认为在常规检测SCr、Ccr的基础上，联合检测Cystatin C可更早地发现2型糖尿患者肾功能的改变。而Ibrahim M A等[9]研究认为尿中Cystatin C在2型糖尿病患者糖尿病肾病早期诊断具有一定的价值，尿Cystatin C水平可以对任何其他肾小管标记的微量白蛋白尿的独立检测做标记；此外，它可作为早期糖尿病肾病微量白蛋白尿是否存在的观察指标。

3 β2 -微球蛋白（β2 -MG）

β2 -MG是一种分子质量相对较小的单链多肽，主要由体内淋巴细胞分泌，正常人β2 -MG的合成率及其从细胞膜上的释放量相当恒定，可以自由滤过肾小球，在近曲小管几乎全部被重吸收并分解，不返回入血；并且血β2 -MG不受饮食干扰，当肾小球滤过功能降低时，β2 –MG滤过率下降，从而导致血β2 -MG水平上升。如果肾小管一旦轻微受损，β2 -MG重吸收和降解减弱，导致尿中含量升高，所以测定尿β2 -MG是诊断早期近曲小管的损伤非常灵敏和特异的指标[10]。许妍[11]探讨在糖尿病肾病的发病早期，血清β2-MG和尿β2 -MG检测的阳性率为63.0%和 52.2%，比Scr、BUN阳性率高，且與健康对照组比较差异均有统计学意义（P<0. 01），认为检测血清和尿β2-MG对早期诊断糖尿病肾病有一定的诊断价值。然而，有研究[12-13]发现接受化疗的肿瘤患者、高血压患者血中β2 -MG浓度有一定的升高，所以单纯血β2-MG浓度升高并不一定是肾功能损害的结果。

4 α1 -微球蛋白（α1-Microglobulin，α1 -MG）

1975年Ekstron等[14]从慢性镉中毒病人尿液中发现α1 -MG，是人体肝脏和淋巴细胞合成的一种糖蛋白，该蛋白产生恒定，容易透过肾小球滤过膜，而滤出的绝大部分又被肾小管重吸收，加之其测定不受pH值等因素的影响，更能准确地反映出肾小管损伤情况，因而在诊断肾脏疾病方面具有非常重要价值，可以作为糖尿病肾病早期诊断的灵敏指标。在2016年Saif A等[15]研究显示，尿α1 -MG是肾小管功能障碍的一个标志，与糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率密切相关，在DN的疾病早期即开始分泌，并且随着DN疾病病程的进展而分泌增加，是DN的一个独立危险因素，还与糖化血红蛋白、空腹和餐后血糖水平呈正相关。王剑[16]通过检测糖尿病患者及健康对照组空腹血清α1 -MG 含量，结果显示DM 组的血α1-MG 水平于健康对照组明显升高，此差异从统计学角度分析且具有统计学意义（P<0. 01），且发现血HCY、Cys-C、α1-MG 和 β2 -MG水平与24h尿白蛋白排泄率呈正相关，因此认为在 DM患者中，血α1-MG水平可以作为预测糖尿病并发肾病的指标，且常规联合检测DM患者的HCY、Cys-C、α1-MG 和 β2 -MG水平，可以早期反映DM肾脏功能的损伤及损伤程度，这对糖尿病肾病的早期诊治及疗效观察具有一定的临床意义。

5 肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate， GFR）

GFR是指单位时间内两肾生成滤液的量，是衡量肾功能的指标之一。有研究[17]通过检测对比早期糖尿病组与正常组肾小球滤过率，发现正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组的GFR高于正常组平均指标，大量白蛋白尿组的GFR指标低于正常组，两者相比有统计学差异（P<0. 05），说明利用肾小球滤过率测定对早期糖尿病患者进行检查，其结果可以反映早期糖尿病肾病患者的肾损害状况。秦松竹等[18]發现在糖尿病肾病不同阶段，与正常对照组相比糖尿病正常白蛋白尿组 GFR无明显变化 （P>0.05），而糖尿病肾病微量白蛋白尿组、糖尿病肾病大量蛋白尿组与正常对照组相比GFR均有显著变化 （P<0.05），认为GFR可以评估糖尿病患者肾脏功能的情况，对调整糖尿病患者经肾脏代谢药物的选择有重要的临床指导价值。王平等[19]同样认为GFR能够为评估肾脏病患者功能状态、观察治疗效果、调整治疗方案及判断预后提供参考，认为联合尿蛋白检测可较全面地反映糖尿病肾脏病变及其严重程度。而对于GFR的测定，其中eGFR检测简单方便，核素显像无创伤性，且准确性高。

6 尿微量白蛋白/肌酐比值

目前筛查早期DN主要依据检查尿微量白蛋白，但是相关研究表明，对于部分尿微量白蛋白尿正常的患者，其已经出现肾小球滤过率的显著下降，因此有关学者认为尿微量白蛋白对于DN早期诊断的敏感性并不高。有学者研究发现尿微量白蛋白/肌酐比值在糖尿病肾病早期诊断中具有一定的价值。蔡文娟等[20]选取293例确诊为2型糖尿病患者和70例体检健康者，对其尿微量白蛋白/肌酐比值（晨起空腹及随机）、24h尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率等临床资料进行回顾性分析，观察上述不同检测指标对糖尿病肾病早期诊断灵敏度。结果显示晨起、随机尿微量白蛋白/肌酐值与尿微量白蛋白排泄率、24h尿微量白蛋白定量成显著正相关，故认为尿微量白蛋白/肌酐比值可以作为糖尿病肾病早期诊断的敏感指标。朱海兵[21]通过检测2型糖尿病患者及健康对照组的尿微量白蛋白/肌酐比值，并进行统计学分析，同样发现尿微量白蛋白/肌酐比值检测在2型糖尿病早期肾损害诊断中有重要的临床意义。

7 小结

随着饮食和生活方式的改变，我国糖尿病患者的发病率逐渐升高，DN在肾活检中的检出率也逐年上升。DN患者肾功能不全在临床上一旦出现，其病情进展快，预后差，因此早期诊断及干预DN进程极为重要。但目前DN早期筛查并未发现敏感性较高指标，很多研究致力于寻找DN早期诊断标志物，已进行很多研究，但是没有令人满意的结果。目前也研究从发病机制角度寻找DN相关RNA的小分子产物的变化，寻找DN早期诊断标志物[22]，期待相关研究能为DN患者带来早期干预，取得更好的预后。

参考文献

[1]Pasala S K， Rao A A， Sridhar G R. Built environment and diabetes[J]. International Journal of Diabetes in Developing Countries， 2010， 30（2）：63-68.

[2]汪会琴， 胡如英， 武海滨，等. 2型糖尿病报告发病率研究进展[J]. 浙江预防医学， 2016（1）：37-39.

[3]孙红喜， 陈莉明， 常宝成，等. 动态血压节律变化在糖尿病肾病早期诊断中的价值[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2013， 29（5）：368-373.

[4]Perkins B A， Ficociello L H， Ostrander B E， et al. Microalbuminuria and the risk for early progressive renal function decline in type 1 diabetes[J]. Journal of the American Society of Nephrology， 2007， 18（4）：1353-1361.

[5]范世珍， 陈安彬， 林松青. 尿微量白蛋白在高血压和糖尿病肾病早期诊断中意义[J]. 中国实验诊断学， 2013， 17（2）：304-306.

[6]张碧莲. 尿RBP、尿mAIb、β2-MG、NAG酶联合检测在糖尿病早期肾损害诊断中的意义[J]. 实验与检验医学， 2015（6）：756-758.

[7]黄勇武， 刘镜光， 卢卫国. 糖尿病肾病患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、脂蛋白（α）和超敏C反应蛋白的检测及其临床意义[J]. 临床和实验医学杂志， 2010， 9（13）： 961-963.

[8]李海霞， 吴红花， 徐国宾，等. 血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与肌酐在评价糖尿病患者肾小球滤过功能中的比较研究[J]. 中华检验医学杂志， 2005， 28（6）：602-605.

[9]Ibrahim M A， Ahmed Y S， El-Shinnawy H A， et al. Value of Urinary Cystatin C In Early Detection Of Diabetic nephropathy In Type 2 Diabetes Mellitus[J]. IJARBS，2015（2）：211-223.

[10]梅长林， 徐洪实. 血，尿β2—微球蛋白测定的临床意义及其评价[J]. 中国实用内科杂志， 1999（4）：200-202.

[11]许妍. β_2-微球蛋白对糖尿病肾病早期诊断的价值[J]. 吉林医学， 2014， 35（11）： 2352-2353.

[12]喻靓， 张煜， 卢仁泉，等. Cys C、β_2-MG、RBP、MAU在肿瘤患者化疗后早期肾损伤中的临床意义[J]. 中国肿瘤， 2015， 24（4）：340-343.

[13]尹宝， 陈涛， 韩立民. 高血压病中医辨证分型与血清β_2-微球蛋白（β_2-MG）的相关性研究[J]. 赣南医学院学报， 2014（2）：178-180.

[14] rl]EKstronetal：BiochemBiophyesCommon1975，65：1427-]，133.

[15]Saif A， Soliman N. Urinary alpha 1-microglobulin and albumin excretion in children and adolescents with type 1 diabetes[J]. Journal of Diabetes， 2016，9（1）：61-64.

[16]王劍. 血清同型半胱氨酸、胱抑素C、α_1微球蛋白及β_2微球蛋白联合检测在糖尿病肾病中的诊断价值[J]. 南京医科大学学报（自然科学版）， 2013（9）：1311-1313.

[17]朱巧红.早期糖尿病肾病患者肾小球滤过率测定[J]. 中国医药科学， 2015（18）： 158-159.

[18]秦松竹， 杨玉芝， 冯琨，等. 肾小球滤过率联合尿微量白蛋白与肌酐比值诊断糖尿病肾病的临床意义[J]. 黑龙江医药科学， 2015， 38（2）：93-95.

[19]王平， 叶山东. 糖尿病肾小球滤过率测定的意义及影响因素[J]. 医学综述， 2014， 20（16）：2985-2987.

[20]蔡文娟， 李洋， 门岚，等. 尿微量白蛋白/肌酐比值对糖尿病肾病早期诊断价值[J]. 中国实验诊断学， 2013， 17（9）：1650-1653.

[21]朱海兵. 尿微量白蛋白、胱抑素C、β2微球蛋白和尿微量白蛋白/肌酐比值检测在2型糖尿病早期肾损害诊断的临床意义[J]. 实验与检验医学， 2016（1）：84-86.

[22]Chien H Y， Chen C Y， Chiu Y H， et al. Differential microRNA Profiles Predict Diabetic Nephropathy Progression in Taiwan[J]. International Journal of Medical Sciences， 2016， 13（6）：457-465.