龙易勤

【摘要】婴儿痉挛症（infantile spasm，IS），又称为West综合征，是临床常见的一种儿童难治性癫痫综合征，属于典型的年龄依赖性癫痫病症。其临床特征主要表现为明显的精神运动发育落后、脑电图高峰节律紊乱以及反复痉挛发作。本病的发病机制迄今尚未明确，引发该病的因素多种多样，近年来随着影像学的不断发展以及神经免疫学、分子生物学、神经解剖学等临床学科的不断完善，临床研究对于婴儿痉挛症的发病原因、病理机制、治疗方法等各方面均取得了较大的进步。本文就近年来婴儿痉挛症的病因病机及治疗的研究进展作进一步分析和探讨，具体如下。

【关键词】婴儿痉挛症；发病原因；发病机制；研究进展

【中图分类号】 R71

【文献标识码】A

【文章编号】2096-5249（ 2018） 03-164-02

婴儿痉挛症（ IS）是婴儿期的一种常见的难治性癫痫综合症，是一种典型的年龄依赖性癫痫，与早期肌阵挛脑病、大田原综合征以及Lennox--Gastaut综合征等病症同属于年龄依赖性癫痫性脑病。该病具有发病年龄早、发作形式特殊等特点，其临床症状主要包括脑电图高峰节律紊乱，多表现为随机的高波幅棘波及慢波；反复痉挛发作，一般为成簇（成串）发作；同时可表现出明显的精神运动发育迟滞（80%～ 90%）。在1841年，West对IS进行了初步研究，对该病的认识取得了较大的进步，但引起IS发病的因素复杂多样，其发病机制目前尚未明确，因此在治疗方面尚无有效的治疗方案，该病多早期发病引发预后较差，疾病发作后患儿多伴有智力运动发育停滞及倒退现象，对患儿生活质量造成严重的影响。

1.发病原因

婴儿痉挛症根据病因分类可分为特发性、隐源性及症状性三种。症状性IS为临床多见病症，约占IS的85%～ 905，隐源性IS在临床较为少见。目前已知的婴儿痉挛症发病原因约有100种。婴儿出生前可能引发IS的因素包括：感染、染色体畸形、氨基酸代谢病（苯丙酮尿症）、基因突变、神经皮肤综合征（结节性硬化）、先天性脑发育异常（胼胝体发育不良、皮质发育不良、巨脑回）等。婴儿分娩过程中可能出现IS的致病因素主要有：颅内出血、生产伤害、缺血缺氧性脑病。婴儿出生后可能引发IS的因素包括：脑外伤、中枢神经系统感染、风疹病毒感染、先天性巨细胞病毒等[1-2]。目前临床研究认为IS的发生并非与某种特定病原密切相关，多是与儿童生长发育阶段因其易感性、脆弱性而易遭受病原袭击有关，本病的治病病因目前临床尚未有统一明确的认识。

2.发病机制

IS的致病病因多样复杂引发其发病机制出现多种假说，但各种假说均总不能完全概述IS的所有临床特征。多种因素可合并出现婴儿痉挛症，但尚未发现与IS存在绝对的因果关系的因素。此外该病经治疗后患儿病情变化呈多样性，疗效尚不能统一确定，其发病机制也各不同。

2.1下丘脑一垂体一肾上腺轴功能失调

下丘脑一垂体一肾上腺（HPA）轴功能失调假说（或者CRH过度增高假说）是目前关于婴儿痉挛症发病机制研究的较为深入的理论。近年来Shi等研究学者提出，母孕期不良应激的促发下，导致IS发病的各种因素均可在经“共同兴奋通路”，促使脑部内在应激系统激活，导致位于惊厥易感脑区和边缘系统的促肾上腺皮质释放激素（ CRH）合成及释放过多，引起脑内CRH水平增高，从而导致生长发育过程中动物神经元损伤及严重惊厥发作，进而引起婴儿痉挛症[3]。大量的临床研究发现Is患儿脑脊液中存在高水平的CRH[4]。这可能是IS患儿在生命早期受到各种应激相关事件引起脑区CRH的过度产生和释放，而此时婴儿期脑区CRH受体数量和受体表达丰度均处于高峰期，这两者的结合导致脑干环路中部分脑区持续性痫性放电，诱发婴儿痉挛发作[4]。可见HPA轴功能性失调可能在IS的发病机制中发挥重要的作用。

2.2 NMDA假说

N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）受体属于离子型谷氨酸受体亚型，具有独特的药理学性质及较为复杂的分子结构，能够于神经系统发育过程中发挥调节神经元存活、促进树突、轴突结构发育、参与突触可塑性形成等生理作用，同时也有利于促进神经元回路的形成[5]。王娟、赵建波等学者通过实施大鼠母孕期强迫冷水游泳实验，初步建立了母孕期慢性应激反应模型。在对出生13d的幼鼠进行腹腔注射NMDA诱发痉挛后，研究发现母孕期慢性应激反应可对子代幼鼠脑部神经细胞线粒体造成损伤，引发细胞能量代谢变化，促使大脑皮层兴奋性NMDA受体增加，导致子代幼鼠痉挛发生率明显增高[6-7]。

2.3基因作用

遗传学研究表明IS的发生存在一定的遗传倾向，研究发现的新致病基因为认识及治疗IS提供了新方法[8]。无芒相关同源基因（ arista less related homeobox gene，ARX）多定位于Xp21.3-p22.1区域，而多数X连锁婴儿痉挛症（X-linkedinfantile spasms，ISSX）常携带突变ARX。丝氨酸，苏氨酸激酶9 （STK9）基因在正常女性体细胞中属于x染色体连锁性失活，多位于ARX远端的Xp22.3区域，研究提示，STK9可能属于ISSX于x染色体上的第二个致病基因[9]。此外脑细胞膜基因突变或离子通道障碍，如钙敏感性钾离子通道（ BKCa） β亚基基因缺失以及电压依赖性钠通道αl亚基（SCNIA）基因突变可促使脑组织发生去极化，引发兴奋性增高，进而诱发婴儿痉挛症发生[10]。大脑皮层发育一般会经历3个阶段，即胶质细胞及神经元增殖、神经元迁移、皮质组织形成。最常见的质发育不良（ DCDs）为局灶性脑皮质发育不良（FCD），FCD属第1阶段发育畸形，即胶质细胞及神经元增殖。Kang等研究表明，在404例婴儿痉挛症患儿中，发生FCD的有51例，占12.62%。结节性硬化症（TSC）与FCD具有相似的病理特征，因此兩种疾病具有共同的发病机制[11]。TSC具有遗传异质性的特，其致病基因包括TSC1及TSC2，而TSC1、TSC2基因突变可引发相应的蛋白产物不足，同时对存在活性的Hamartin-tuberin异源二聚体复合物组装产生干扰，促使哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（ mTORCI）转导通路激活，进而对早期细胞增殖、分化及迁移造成影响，引发错构瘤[12]。

3.IS的治疗

3.1激素的治疗

激素治疗作为目前治疗IS的首选药物，通常使用的激素治疗包括促肾上腺皮质激素（ ACTH）、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等。

ACTH是一类三十九肽氨基酸，是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素，口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，只能注射应用。ACTH治疗IS的剂量问题，目前尚无统一标准，有的是通过体质量来计算，有的是通过体表面积计算，有的是固定剂量而不考虑体质量或体表面积。0.4～ 40U/（kg d）或20_150U/（m2.d），或者25-40U/d。疗程可达2-6周后缓慢减量。泼尼松是一类合成的皮质激素，泼尼松龙为其初级代谢产物。口服泼尼松、泼尼松龙或静脉注射甲泼尼龙目前也作为ACTH的替代治疗逐渐被神经科医师所接受。其剂量范围也不同：泼尼松2～ 3mg/（kg.d），分2、3次服用，疗程2～6周；泼尼松龙2-60mg/（kg.d），分2-3次服用，疗程2～4周；甲泼尼龙20mg/ （kg.d）静脉滴注，3次后改口服泼尼松龙，2个月内逐渐减停。泼尼松2mg/（kg.d）效果并不理想，且其癫痫复发率9%～ 100%[13]。泼尼松4mg/（kg.d）或高剂量静脉注射甲泼尼龙20mg/（kg d）与ACTH治疗效果相当，并优于氨己烯酸，而且其激素的不良反应明显降低”1。

3.2大剂量维素B6

目前，临床对于维生素B6用于治疗痉挛症患儿的药理机制尚不明确，其药理机制多与维生素B6可转化为吡哆醛--5 -磷酸，进而辅助机体代谢，促进机体兴奋阈值升高，从而有效控制痉挛发作。临床应用大剂量维生素B6可对10%～ 30%的IS患儿发挥有效的治疗效果，给药后血药浓度迅速升高，起效快，用药14d后可取得较为满意的治疗效果。维生素B6对隐源性痉挛症患儿的疗效明显高于症状性痉挛症患儿，同时该药物是吡哆醇依赖症的首选治疗方法。有学者认为维生素B6治疗IS的使用剂量可给予20～ 30mg/（kg.d），同时应该根据患儿治疗过程的反应及耐受程度，可在用药3～ 4d后增加药量至40～ 50mg/（kg.d），经用药后其临床治疗有效率可达29.6%。有研究资料表明，采用大剂量维生素B6及小剂量ACTH用于17例患儿的联合治疗中，连续治疗1个月后，患儿的临床总有效率可达80%，且智力发育状况良好[15]。

3.3 抗癫痫药物治疗

国内学者比较倾向选择托吡酯、左乙拉西坦药物治疗IS，包括丙戊酸钠、氯硝基安定、硝基安定等药物，注意应避免与皮激素及ACTH合用，防止发生拮抗作用。可给予患儿氯硝基安定0.01～ 0.03mg/kg，初始服用分2～3次，可逐渐增加至0.1～ 0.2mg/（kg.d），硝基安定治疗剂量为O.l～0.4mg/（kg.d），婴儿剂量为2.5～ 7.5mg/d[16]。上述两种药物均应从小剂量开始服用，据婴儿病情及耐受度逐渐加量，防止出现呼吸道分泌物增多、肌肉无力、共济失调、继发感染等不良反用。丙戊酸钠治疗的初始剂量为20～ 30mg/（kg.d），分3次服用，每周逐渐增加剂量，最大剂量可达到100～300mg/（kg.d），该药单药治疗可控制70%的患儿痉挛发作，此外应高度重视婴儿期丙戊酸类的肝毒性。

4.小结与展望

综上所述，婴儿痉挛症发病患儿年龄较小、发作形式特殊，可严重损伤婴儿脑功能，导致智力运动障碍等后遗癥发生。目前对于婴儿痉挛症发作的临床特征及病程发展过程，临床尚无明确的病因及发病机制认识，故在治疗方面尚无有效的治疗方案。因此通过从遗传基因、影像学、病理学等多方面对IS发病机制进行深入研究，对研制新型抗癫痫药物、提供靶向治疗途径及防治IS具有要意义。

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