李丹泠

【摘要】原发免疫性血小板减少症是由血小板自身抗体、巨核细胞受损、T细胞介导等共同参与的获得性自身免疫性出血性疾病，传统治疗方法旨在减少血小板的破坏，而近几年增加血小板的生成也越来越受到重视，虽然目前有多种治疗药物出现，但只有少数被确切证实有效，其中不少还有严重的不良反应。本文就原发免疫性血小板减少症的治疗方案的研究进展进行综述。

【关键词】原发免疫性血小板减少症；促血小板生成素；治疗

原发免疫性血小板减少症（ITP）是血小板生成减少或外周血小板破坏增加而导致的短暂性或持续性血小板减少的一种获得性自身免疫性出血性疾病。ITP的发病原因不明确，其发病隐匿，常常因粘膜与皮肤上的出血或紫癜而就诊，行血常规检查继而被发现。儿童ITP常继发于病毒感染，大部分儿童ITP是急性且自愈，其预后良好，仅少数转为慢性。成人ITP往往是慢性的，反复的，且难以治愈。外周血血小板计数小于100×109/L，是诊断ITP的最重要标准。但是，血小板计数并不是唯一的诊断标准，对ITP的诊断还依赖于其他证据，包括血细胞形态无异常，骨髓象中巨核细胞有成熟障碍等。虽然ITP的发病机制尚不清楚，但在近十几年里，ITP的发病机制及相应的治疗方法都有了显著的发展。传统治疗ITP的方法为免疫抑制疗法（如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢霉素A、环磷酞胺、美罗华和长春新碱），阻断Fc受体抑制巨噬细胞破坏血小板表面抗体疗法（如静脉注射免疫球蛋白和抗D免疫球蛋白）和手术阻止血小板破坏疗法（即脾切除术）。然而，并不是所有ITP的患者对传统的免疫抑制疗法有效。对于无效的患者，如何进一步治疗尚无指南及专家共识，本文就ITP的治疗方案的研究进展进行综述。

1 一线治疗

糖皮质激素仍然是ITP治疗最常见的一线用药。大约三分之二的患者在接受激素治疗的第一周即可达到完全或部分缓解。总的来说，糖皮质激素最初是有效的。Godeau等发表的一项比较了成人中高剂量和低剂量皮质激素的研究发现，低剂量的激素在短期内更有效，而长期效果还没有确定。然而，由于激素的副作用如继发性感染、胃肠道反应、高血糖、高血压、体型改变等，应避免长期使用糖皮质激素。

静脉输注丙种球蛋白（IVIg）：一般用于需要快速升高血小板数量的患者（例如，备术或危及生命的出血）。70-80%接受静丙治疗的患者可在几天内增加血小板的数量。丙种球蛋白可通过影响FC受体的表达和活性而影响体液和细胞免疫。尽管发病率很低，脑内出血仍是静丙治疗的严重的副作用。

2 二线治疗

利妥昔单抗是一种作用于CD20 B细胞表面抗原的嵌合单克隆抗体。几项研究证明利妥昔单抗在脾切除术前后均有显著的疗效。尽管利妥昔单抗作用靶点是针对CD20b细胞，但其作用机制可能涉及到更复杂的免疫调节。虽然利妥昔单抗也被用于治疗难治复发性ITP，但长期疗效及安全性尚不可知。

一些学者认为脾切除术是激素治疗六个月以上无效的ITP的后续最优的治疗方法。65%-70%的病人可获得初治有效，而其中又有60%-70%的患者能获得长期有效，脾切除术的并发症包括感染，出血，血栓形成，以及复发。而脾切除术后的感染并发症是死亡的主要原因。

在ITP患者中，GP Ⅱb/Ⅲa反应性T细胞可选择性抑制致病性自体免疫反应，通过阻断活化的CD4+T细胞上的CD40抗原和CD40配体的结合而抑制共刺激信号的传达，而CD40与CD40配体结合是激活T细胞与T细胞相关体液免疫反应的必要条件。已有研究称，抗cd40L抗体被成功地用于治疗免疫血小板减少症RhD（+）的患者。

idec131是一种人单克隆抗体，它附着在T细胞上CD40L的三聚体上，具有较高的特异性和活性，因此可以防止CD40的激活。Kuwana等报道了IDEC-131的封锁治疗可以有效预防难治性ITP通过选择性抑制被血小板抗原激活的T细胞及B细胞。另一项使用抗CD401单克隆抗体的试验显示了总体的反应：在46名难治性ITP患者中，有24%的接受抗CD401单克隆抗体的患者有效，抗cd401抗体可能成为对抗ITP的一种治疗策略。

脾酪氨酸激酶是一种胞浆蛋白酪氨酸激酶，在多种炎症细胞中与Feγ受体结合。Syk可以结合免疫细胞受体胞内信号通路，特别是在炎症反应的起始阶段，Syk还可调节细胞对细胞外抗原与抗原-复合物的反应，通过结合巨噬细胞表面的Fay受体而加速清除在脾内及肝内的血小板膜表面免疫球蛋白IgG。有研究发现，Syk抑制剂R788可将难治性ITP患者的血小板的计数升高至少50%。另外，Syk的不良反应是胃肠道反应（包括腹泻、恶心、呕吐等）。而该药的进展情况目前还不清楚。

ITP的发病机制不仅仅是抗体介导的巨核细胞损伤，还有血小板过度破坏引起，促血小板生成素（TPO）与存在于巨核细胞前体、巨核细胞和血小板上的TPO受体的活化会刺激血小板生成。这个发现促进了以TPO为主的ITP的治疗方案。促血小板生成素受体激动剂（TRAs）的作用靶点是促血小板生成素受体，罗米司亭可激活如JAK-STA7和有丝分裂蛋白激酶（MAPK）细胞内信号通路，从而使血小板生成增加。艾曲波帕则是一种口服的促血小板生成素受体激动剂，它与受体的跨膜域结合，并产生促血小板生成信号。这种相互作用促进了巨核细胞系的細胞增殖和分化。有研究结果显示，艾曲波帕能够升高血小板计数并维持，减少出血事件以及伴随治疗的需求，艾曲波帕还可升高正常的志愿者和患有丙型肝炎病毒的继发血小板减少症患者的血小板计数。尽管TRAs可显著改善血小板减少症，但其安全性仍是值得怀疑的。

涉及ITP的其他药物治疗还包括：非特异性免疫抑制剂，如环孢素A，依那西普（可溶性肿瘤坏死因子受体），麦考酚吗乙酷；分子靶向药物，如阿仑单抗（Anti-CD52），阿巴西普（Anti-CD80/86），avatrombopag，其他如NIP-004。

3 總结

ITP是一种获得性的出血性疾病，常规治疗包括糖皮质激素、静丙、脾切除术等。ITP的治疗目标不一定要达到正常血小板计数，仅需达到临床止血需求，再无出血即可。因此，如果没有发现出血症状，可能只需要观察及等待。在过去的十年里出现了新的治疗方法和建议，但是，这些新的治疗方案的疗效、持续时间及安全性均是未知，治疗方案应该基于出血的严重程度、出血的风险、疾病活动水平、药物的副作用以及患者的意愿做综合决定。

在近几十年里，虽然目前有多种治疗药物出现，但只有少数被确切证实有效，其中不少还有严重的不良反应。在这样严峻的形势下，开发新的治疗药物迫在眉睫，这需要一代又一代的医学工作者的共同努力。

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