彭沙勇，彭创，钟振东，刘鑫宇，易为民，谭朝霞

（湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院 肝胆外科，湖南 长沙410005）

肝细胞肝癌（hepatocellualr carcinoma，HCC），是全球病死率第2位，我国病死率第3位的恶性肿瘤[1-2]，HCC在儿童中较为少见，约占儿童肿瘤的0.3%，发病与病毒性肝炎密切相关[3]。而HCC并破裂出血常因起病快、恶性程度高、易种植转移，病死率高达25%～75%[4]，预后不佳。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion，HIPEC）目前技术成熟，广泛应用于胃癌、结直肠癌、妇科肿瘤、肝胆胰腺癌等腹腔内肿瘤，国内未见HIPEC在儿童肝癌破裂出血治疗中的应用报道，2017年5月湖南省人民医院收治1例肝癌破裂出血的少儿患者，经手术切除联合HIPEC治疗，效果满意，本文结合相关文献报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患儿 男，10岁，因突发上腹部剧痛半小时于2017年5月24日至当地医院就诊，CT提示左肝内肿块破裂，行急诊介入栓塞止血。磁共振提示左肝外侧段占位性病变，腹腔大量积液及积血，考虑良性血管瘤破裂出血介入治疗后改变，介入术后6 d收入我院。患者自幼乙型肝炎病史，无糖尿病、高血压病及血吸虫感染史，无饮酒史入院。体检：体温36．5℃，血压123/77 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体质量45 kg，贫血貌，皮肤巩膜未见黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大；腹部平坦，无腹壁静脉曲张，腹肌软，无明显压痛，全腹未扪及包块，肝区轻度叩击痛，肝浊音界在右锁骨中线第4肋间、右肩胛线第9肋水平，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，余未见异常。

1.2 术前检查

1.2.1 实验室检查 血常规：血红蛋白80 g/L，红细胞压积24.9%；肝功能：总蛋白59.6 g/L，总胆红素15.3 µmol/L，直接胆红素6.9 µmol/L；乙肝检查：乙型肝炎病毒表面抗原12 345.18 IU/mL，乙型肝炎病毒e抗体阳性，HBV-DNA 452 IU/mL；肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）37 760 ng/mL。

1.2.2 影像学检查 B超于左肝内可探及低回声团，边界清楚，形态规则，内回声分布欠均匀，其大小约67 mm×52 mm，左肝外叶与胃之间可见液暗区，考虑肝母细胞瘤并瘤体破裂，腹腔积血。平扫CT示肿块位于左肝外叶，大小约5.4 cm×5.3 cm，肿块呈外生性生长，肿块及肝包膜不完整，肝胃间隙低密度积液，考虑小网膜囊积液，积血可能；增强CT在动脉期见左肝一类圆形高低密度不均强化灶，病灶边缘模糊，部分突出肝外，夹杂片状高密度灶，内更低密度灶无强化，肿块由肝左动脉供血，血管完整未见充盈缺损（图1）。静脉期见强化灶转变为更低密度灶，肝静脉完整，无受侵犯表现；门脉期见肝内强化减低，门脉左右主干完整。诊断：左肝占位病变，性质待定，考虑肝母细胞瘤？并瘤体破裂、肝胃间隙积液。

图1 患儿术前CT图像Figure 1 Preoperative CT image of the patient

1.3 手术治疗及术后诊断

术前签署手术知情同意书，完善术前检查，于2017年5月31日在全麻下行胆囊切除+左半肝切除+热灌注化疗术。术中探查腹腔，见瘤体破裂出血，腹腔内暗黑色血液约500 mL，临时阻断入肝血流，清除积血、生理盐水冲洗、清洁腹腔；肿块约鸡蛋大小，主要位于左肝外叶，横跨肝桥后侵犯左肝内叶，与左肝Glisson蒂关系密切，向右下方突出压迫肝门前方，质地韧，局部破溃，边界清楚。手术按计划进行，采用Pringle法以“15+5”模式间歇阻断入肝血流，小口钳夹法断肝[5]，手术顺利，术中失血约100 mL。再次冲洗腹腔，确切止血。左右上腹、左右下腹各放置1根热灌注化疗灌注管备热灌注化疗用。常规关腹后，以5%葡萄糖溶液3 000 mL+10 mg吡柔比星，41 ℃循环灌注40 min，全程患儿生命体征平稳，因大网膜对灌注液中葡萄糖的吸收导致血糖持续升高，以皮下胰岛素控制血糖，术后残留灌注液亦可致血糖升高，继续胰岛素控制直至术后10 h血糖恢复正常。

切除左肝标本大小约18.0 cm×10.0 cm×4.0 cm，肝脏切面见一6.5 cm×4.7 cm×4.0 cm大小切面灰白、灰黄结节状肿物，边界清楚，实性，质软，有坏死，大部分突出于肝表面（图2A）。病理结果：块状型粗梁状肝细胞肝癌III级，未见脉管内癌栓及卫星结节，伴大片肿瘤性坏死，肝切缘净（R0）；肿物旁肝组织炎细胞浸润（图2B）。免疫组化结果：hepatocyte（+），CD34（+），CK8/18（+），vimentin（-），p53（-），Ki-67（+，40%），glypican-3（-），CK（pan）（部分弱+），catenin-Beta（胞膜+）；特殊染色：VG（+）。

图2 术后病理资料 A：大体标本；B：组织病理学（HE×100）Figure 2 Postoperative pathological data A: Gross specimen; B: Histopathological finding (HE×100)

术后患儿恢复顺利，无相关并发症发生。根据HBV-DNA 4.52 IU/mL，与家属签署治疗抗病毒治疗同意书后，肝病内科根据慢性乙型肝炎防治指南[6]：术后1 d开始予以拉米夫定100 mg口服抗病毒治疗，出院前复查HBV-DNA 146 IU/mL。术后第6天白细胞即恢复正常，术后12 d复查AFP 3 727 ng/mL。术后第15天，在儿童血液肿瘤科行第1次FOLFOX4方案化疗（体表面积1.11 m2，奥沙利铂90 mg/m2，实予100 mg，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2，实予200 mg，第1、2天；氟尿嘧啶400 mg/m2，实予400 mg，第1天、1 h；氟尿嘧啶600 mg/m2，实予600 mg，第1天、22 h），化疗过程顺利，化疗后第3天出院。术后采用门诊和电话进行随访，术后1个月行DSA，术后3、6个月行MRI增强检查，未发现肿瘤复发；术后11个月复查：AFP 9.56 ng/mL，HBV-DNA＜100 IU/mL，上腹部MRI未见肿瘤复发（图3）。

图3 术后11个月复查MRI图像Figure 3 MRI image of the patient at 11 months after operation

2 讨 论

儿童肝脏肿瘤种类较多，是继肾母细胞瘤和神经母细胞瘤之后第3种常见的儿童腹部肿瘤，占所有儿童肿瘤的0.3%～2%，根据肿瘤性质分为良性和恶性，恶性肝肿瘤主要为肝母细胞瘤和HCC，发病率是良性肝脏肿瘤的2倍，占整个肝脏肿瘤的60%～70%[7]，占所有恶性肿瘤的1%[3]。儿童原发性HCC与乙肝病毒感染、肝硬化密切相关，好发于大龄儿童，预后多不良，1、3年生存率仅34%、4%，诊断时的肝内外高转移率是导致预后差的重要因素[8]。肝癌并破裂出血是HCC最严重并发症之一，发生率约占HCC的2.3%～26%[9]，常因病情进展快，失血性休克导致病死率高达25%～75%[2]。本例患儿，肝癌自发破裂出血病情凶险，于当地医院行急诊下血管介入栓塞止血后转入我院接受手术治疗，既往有乙肝病史，来自于单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播失败并且未被诊断，DNA拷贝数高及影像学检查并没有发现转移是其特点。

HCC主要与肝母细胞瘤鉴别，肝母细胞瘤是儿童期最常见的肝脏恶性肿瘤，可能与早产、低出生体重、出生后氧疗等因素有关，常无乙肝病毒感染、肝硬化背景，在发病率上HCC仅次于肝母细胞瘤，90%的HB发生于5岁以下儿童，又以6月龄至3岁儿童发病率最高，大龄儿童少见[10]，绝对发病率为1.2/100万～1.5/100万[11]。AFP升高、腹部包块为肝母细胞瘤的主要临床特征[12]，肿瘤完整切除是肝母细胞瘤患儿获得长期无病生存的必要条件，单独手术切除的治疗效果不佳，5年生存率仅为20%～30%[13]，术后联合化疗既能提高手术切除的完整率也降低了术后的复发风险，从而大大改善了肝母细胞瘤患儿的预后。

目前肝切除术仍是治疗HCC的首选方式，国内张谞丰等[8]报道的45例HCC儿童接受单独手术治疗1、3、5年生存率分别为34%、4%、4%，单独手术治疗在儿童HCC中的结果并不理想。手术结合化疗能够明显延长生存期，改善预后，根据大型III期临床研究（EACH研究）后期随访的数据，常选用含奥沙利铂的FOLFOX4方案，因其在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、耐受性和安全性均较好，获得广泛采用[14]。Hayesjordan等[15]报道了50例儿童及青少年因间皮瘤及其他癌接受腹腔减瘤术联合HIPEC的临床效果，作为第一个为儿童进行HIPEC的中心，该研究采用42 ℃灌注温度以及顺铂100 mg/m2行腹腔热灌注化疗，证明了HIPEC在儿童中应用是安全的及有效的。Spiliotis等[16]报道腹膜转移的平均发病时间为初始手术后13.5个月，平均生存期为30个月，4例肝细胞癌破裂并腹膜转移患者接受减瘤术联合腹腔热灌注化疗的临床效果，可明显延长生存期。

本例因出现瘤体破裂6 d之久，癌细胞很可能随出血种植至腹腔，进行腹腔热灌注化疗可能使患儿获益。国外有报道[15-16]100余例未成年人手术联合HIPEC的报告，结果表明其安全有效，但国内未检索出儿童HCC手术联合HIPEC的相关报道。经参考儿童肝细胞肿瘤的化疗研究，对本病例采用5%葡萄糖溶液3 000 mL+吡柔比星10 mg/m2，41 ℃循环灌注40 min，整个灌注过程顺利，术后恢复良好，未发生并发症。

患儿乙肝病毒感染处于免疫耐受期[6]，根据慢性乙型肝炎防治指南[6]给与拉米夫定抗病毒治疗，监测其耐受性，必要时在知情同意情况下联合干扰素抗病毒，丁韬等[17]报道肝细胞癌根治术后予以拉米夫定抗病毒治疗能够有效减轻患者血清HBV-DNA水平，有助于延长乙型肝炎相关性HCC患者无瘤生存时间。术后化疗参考FORFOX4方案化疗[14]，具体用药依据患儿体表面积计算，化疗6个周期；术后3、6个月行MRI增强检查，未发现肿瘤复发，迄今术后已近1年，未见肿瘤复发。本例是手术联合HIPEC在儿童肝癌破裂出血中一次成功尝试，可为临床诊治提供借鉴。