汪之沫，张江国

(1.广东省深圳市南山区人民医院消化内科 518052；2.广东省深圳市蛇口人民医院消化内科 518054)

尽管结直癌的诊治已经有了突飞猛进的进步，但仍然是引起死亡的主要癌症种类之一。在大多数病例中，结直肠癌遵循腺瘤-腺癌的发展模式，因此，定期肠镜检查并行内镜下腺瘤切除术可明显降低结直癌的发病率。在普通人群中结直肠腺瘤的复发与年龄、BMI、合并糖尿病、高血压及腺瘤的形态、分化级别、腺瘤的数目等有关[1]。非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者结直肠腺瘤发生率较非脂肪肝人群明显升高，NAFLD是结直肠腺瘤发生的危险因素，且结直肠腺瘤发生的风险与NAFLD的严重程度呈正比[2]。明确NAFLD患者结直肠腺瘤复发的危险因素有助于尽早使有危险因素的患者参与定期肠镜复查的检查计划，减少腺瘤的复发及癌变的发生。目前尚不明确NAFLD合并结直肠腺瘤的患者行内镜下腺瘤切除术后腺瘤复发的危险因素，也不清楚NAFLD的严重程度与腺瘤复发之间的关系。本研究对此进行分析，为临床筛查提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为回顾性队列研究，回顾性分析了280例2005-2016年经常规体检而确诊为NAFLD患者，排除了冠心病、卒中、肝外肿瘤、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性脂肪肝患者。NAFLD的诊断符合2010年《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》中有关B超诊断脂肪肝的定义，并排除了饮酒总量折合乙醇量男性每周大于140 g (女性每周大于70 g)者[3]。结直肠腺瘤的诊断为组织学诊断。

1.2方法 患者临床信息包括年龄，性别，BMI，饮酒状态，抽烟状况，合并高血压、糖尿病、高脂血症状况，阿司匹林服用状况，天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(APRI)，Fibrosis-4 评分，NAFLD纤维化评分，其中各项指标的范围参照文献[1-2]；所切除的腺瘤临床特征包括最大息肉形态，最大腺瘤中超过20%为绒毛状腺瘤的状况，最大腺瘤分化级别，最大腺瘤部位，最大腺瘤直径，切除的腺瘤数，其中各项指标的范围参照文献[1]。随访的终点为结直肠腺瘤的发生或随访截止日。

1.3统计学处理 使用SPSS17.0统计软件包处理所得数据，采用χ2检验比较变量之间的差异，采用Cox比例风险回归模型对可能引起结直肠腺瘤复发的危险因素进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者特征 本研究纳入280例NAFLD患者，其中151例患者年龄大于或等于60岁，74例患者BMI≥25 kg/m2，173例患者有饮酒史(未达到酒精性脂肪肝的诊断标准)，83例患者有抽烟史，164例患者合并有高血压病，58例患者合并糖尿病，84例患者合并高脂血症，有72例患者有长期服用阿司匹林史，86例患者 APRI评分大于或等于0.5，85例患者Fibrosis-4 评分大于或等于1.45，58例患者NAFLD纤维化评分大于或等于1.455，见表1。

2.2临床特征比较 在平均随访周期为(31.9±12.6)个月内，所有纳入的NAFLD患者分为复发组(n=106)和无复发组(n=174)，复发率为37.9%。复发组患者其首次切除的最大息肉形态为非息肉样病变比例、最大腺瘤占比超过20%绒毛状腺瘤的比例、最大腺瘤分化级别高的比例、最大腺瘤位于右侧结肠的比例、最大腺瘤直径大于或等于10 mm的比例、切除的腺瘤数大于或等于3个的比例均较高(P<0.05)，见表2。

表1 研究人群的临床特征

2.3单因素Cox回归分析确定NAFLD患者中腺瘤复发的危险因素 所有待评估的19项危险因素中，除了性别外，其他差异均具有统计学意义。年龄大于或等于60岁，BMI≥25 kg/m2，有饮酒史，抽烟史，高血压，糖尿病，高脂血症等均为结直肠腺瘤复发的危险因素，其OR值见表3。与腺瘤自身相关的因素中，首次切除的最大息肉形态为非息肉样病变，最大腺瘤有超过20%为绒毛状腺瘤，最大腺瘤为高级别上皮内瘤变，最大腺瘤部位位于右侧结肠，最大腺瘤直径大于或等于10 mm，切除的腺瘤数大于或等于3个是NAFLD患者腺瘤复发的危险因素，其OR值如表3所示。脂肪肝分级提示脂肪肝越重，腺瘤复发率越高。NAFLD患者长期服用阿司匹林可降低其结直肠腺瘤的复发。

表2 首次被切除腺瘤的临床特征(n)

2.4多因素Cox回归分析确定NAFLD患者中腺瘤复发的危险因素 经过多因素Cox回归分析，年龄大于或等于60岁，BMI≥25 kg/m2，吸烟史，合并糖尿病等均为结直肠腺瘤复发的危险因素，其OR(95%CI)值见表3。与腺瘤自身相关的因素中，首次切除的最大腺瘤形态为非息肉样病变，切除的腺瘤数大于或等于3个是NAFLD患者腺瘤复发的危险因素，其OR(95%CI)值见表3。脂肪肝分级3种不同的分级评分如患者APRI≥0.5， Fibrosis-4 ≥1.45分，NAFLD纤维化评分大于或等于1.455分，其结直肠腺瘤复发的危险是APRI小于0.5，Fibrosis-4 评分小于1.45、NAFLD纤维化评分小于1.455的3.29、2.48、4.88倍(P<0.05)。长期服用阿司匹林为NAFLD患者结直肠腺瘤复发的保护因素，其OR(95%CI)值为0.39(0.20～0.74)。

表3 NAFLD患者结直肠腺瘤复发单因素及多因素Cox回归分析

3 讨 论

大约20%～50%结直肠腺瘤的患者会在腺瘤切除后3～5年内复发，然而只有极少数研究分析了结直肠腺瘤复发的危险因素[1，4]。有研究已经发现NAFLD是结直肠腺瘤发生的危险因素[1]。目前还少有研究分析NAFLD患者结直肠腺瘤复发的危险因素。本研究发现年龄大于或等于60岁，BMI≥25 kg/m2，吸烟史，合并糖尿病，首次切除的腺瘤最大息肉形态为非息肉样病变，切除的腺瘤数大于或等于3个等是NAFLD患者结直肠腺瘤复发的危险因素。脂肪肝病变的严重程度是结直肠腺瘤复发的独立危险因素。长期服用阿司匹林可降低NAFLD患者结直肠腺瘤复发的风险。

多个研究报道结直肠腺瘤复发的比率在15%～60%[1]。本研究发现，在随访期间，NAFLD患者中复发的比率为37.9%，这大致和上述研究一致。有报道发现，年龄与性别为结直肠腺瘤发生的危险因素，但年龄和性别是否为腺瘤复发的危险因素仍存在争议[1,5]。本研究与TANIGUCHI等[1]的研究结果相似，在NAFLD患者中，年龄是腺瘤复发的危险因素，而性别不是，这可能与年龄大的患者免疫自稳及免疫防御功能下降有关。BARON等[6]研究发现，饮酒是结直肠腺瘤复发的危险因素。尽管如此，本研究未能发现饮酒与NAFLD患者腺瘤复发之间的关系，这可能为本研究排除了酒精性脂肪肝患者大量饮酒的情况，纳入的患者饮酒量较少的缘故，需进一步完善相关的前瞻性研究。本研究发现肥胖和糖尿病是腺瘤复发的危险因素，肥胖的发病与胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高水平的胰岛素样生长因子-1密切相关，这些因子促进炎性因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子、IL-6的释放，这些激素及细胞因子可能为促进结直肠腺瘤的发生及复发的原因[7]。糖尿病存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症，这些因素可能促进了结直肠腺瘤复发[8]。为了排除单一评分标准所引起的偏差，同时对3种评分系统进行评估，发现NAFLD患者脂肪肝严重程度是结直肠腺瘤复发的独立危险因素，这可能与NAFLD患者脂肪肝病变越严重，其胰岛素、胰岛素样生长因子-1、C反应蛋白、肿瘤坏死因子、IL-6水平明显升高，促进腺瘤复发有关[2]。

首次切除的腺瘤的性质若其最大息肉形态为非息肉样病变、切除的腺瘤为多个是结直肠腺瘤复发的危险因素，这可能与这一类性质的腺瘤易于增长及复发有关[1]。多因素Cox回归分析显示最大腺瘤为高级别上皮内瘤变其OR值处于临界值附近(P=0.06)，这可能为高级别上皮内瘤变是腺瘤复发的危险因素。但在多因素回归方程中其他危险因素权重较大，影响该危险因素的作用，需要进一步完善相关研究明确。

有研究发现长期服用阿司匹林可有效降低结直肠腺瘤复发[9]，但也有研究提出服用阿司匹林不能降低腺瘤复发的概率[1]。本研究发现，在NFALD患者中长期服用阿司匹林可明显降低结直肠腺瘤复发的风险，阿司匹林所具有的抗炎作用可能在其中起到重要的作用。这些都需要进一步进行相关的基础研究进行明确。

本研究具有一定局限性，本研究纳入的人群为中国黄种人，可能存在不同人群偏倚；同时本研究为回顾性队列研究，研究结果需要前瞻性研究进一步证实。

尽管如此，本研究发现高龄、肥胖、抽烟、合并糖尿病、最大腺瘤形态为非息肉样病变、切除的腺瘤数大于或等于3个的NAFLD患者其

结直肠癌腺瘤复发的危险明显增加，NAFLD患者脂肪肝严重程度是结直肠腺瘤复发的独立危险因素，需加强对有上述危险因素患者的结肠镜筛查。也发现长期服用阿司匹林可降低NAFLD患者结直肠腺瘤复发的概率，可鼓励上述患者在条件允许的情况下服用阿司匹林。