徐志谦

（西南药业股份有限公司，中国 重庆 400038）

前药（Prodrug），又称前体药物,药物前体等，系指药物经化学结构修饰之后得到的，在体外无活性或活性较低，在体内经酶或非酶的转化后释放出具有活性药物而发挥药效的化合物?[1]。Albert于1958年在自然杂志上首先提出了前体药物。前药的合理应用，需对其与药物相似的性质：吸收 (absorption)、分布(distribution)、 代 谢 (metabolism)及 排 泄(excretion)过 程 （ 简称ADME）进行相关的研究。利用前药自身的特性，可提高口服生物利用度，改善药物在组织分布，提高靶向性，从而提高药物的疗效，降低不良反应等。

与重新去寻找一种全新的有治疗活性的药物相比，前药的设计就容易得多，特别是当这种新药物还必须有适宜的ADMET特性的时候。目前，在全球上市场药品中有将近10%属于前药，仅在2008年约有30%的小分子药物是前药[2]。在现代药物研究中，前药具有巨大的发展潜力，而前药的合理设计显得尤为重要。

1 前药的合理设计

合理运用前药可以提高药物的药理活性，因为优化ADMET中的任何一个环节都能延长有潜力药物的有效生物循环。前药主要两大类：一类是载体前体药物，简称载体前药，载体前药会被酶解或通过化学反应卸掉载体；另一类是生物前体药物，简称生物前药，主要通过分子异构等释放出活性原药分子。传统载体前药通常包括一个合成柄、间隔物或链结物，因空间位阻或官能团特性，前药不能直接附着于目标分子上。本文主要综述一些改进药物不适宜ADMET特性可能的药物结构修饰[3]，以及一些靶向的前药。

1.1 成酯前药

成酯的前体药物可以增强其亲脂性，它通过屏蔽极性基团的电荷和烷烃链的长度和构型，从而提高膜的渗透性。如阿昔洛韦的成酯前药，就是通过羟基酯化与亲脂性酸酐或酰氯基团结合而制备。通过改进结合羧酸酯酯酶的疏水性结构，可以通过增加酯烷基链长度来得以实现。同时使烷基链的分支因位阻引起的水解决减少。

1.2 环状前药

对于一些开链药物分子中含有两个或多个可衍化的基团，可通过适当方式把这些基团连接起来，形成环状前药，从而改善药物原有的理化性质，得到理想的药物疗效。 如巴氯芬[4]为 γ-氨络酸的衍生物，可有效防治癫痫的作用。但由于其高度离子性，极性较大，给药后进入中枢神经系统的活性药物极低，将其制成环状化合物含四氢吡咯结构的化合物，在体内经羟基化开环，再经氧化生成巴氯芬，从而产生药效。因四氢吡咯化合物为非极性分子，容易进入中枢神经系统而药效增加。

1.3 曼尼希碱前药

曼尼希碱的形成可提高药物的溶解度，从而获得一些理化性质较好的前药。通过曼尼希反应制得的曼尼希碱，可包括NH酸性化合物、醛和胺在乙醇中的反应。罗利环素就是四环素的曼尼希衍生物。它也是唯一可用于静脉给药的药物。又如抗癫痫药酚胺咪嗪，几乎不溶于水，只能口服给药。将其与甲醛、二乙胺、哌啶等反应形成不同的曼尼希碱，再生成盐酸盐，水溶性比母药提高10倍，血浆浓度也比酰胺咪嗪高，能迅速起效。

1.4 季铵型药物的前药

有机磷中毒常用的解毒剂——解磷啶为季铵型药物，极性较大，很难进入中枢神经系统。将其氢化为二氢解磷啶，成为叔胺型药物容易透过血脑屏障，从而进入中枢神经系统，在脑内迅速转化为解磷啶。

1.5 一氧化氮载体型前药[5]

非甾体抗炎药是一类治疗风湿性、类风湿性关节炎及骨关节炎的重要药物，疗效肯定，但是，长期使用此类药物易引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等不良反应，因此患者很难长期坚持用药。有关研究表明：NO是一种信使物质，参与体内多种生理功能的调节，能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，抑制白细胞的粘附和激活调节生长因子，直接促进溃疡愈合。

2 前体药物的应用

前体药物的应用较广泛，如可以脑靶向药物，抗肿瘤药物等。

2.1 二氢吡啶型脑靶向化学传递系统[6]

二氢吡啶型化学传递系统 (Chemical Delivery System，简称 CDS)，即 N-甲基-1，4-二氢吡啶-N-甲基吡啶体系，由于该分子中N-甲基-1，4-二氢吡啶结构片段具有脂溶性，可以提高药物透过BBB的能力，携带药物进入 CNS后，1，4-二氢吡啶氧化为N-甲基吡啶鎓盐“Lock”在脑内，缓慢代谢转化为母体药物发挥作用。 滞留体循环的吡啶鎓盐则由于极性增大而易于被肝、肾清除，仅有少量进一步转化为母体药物，从而减少外周不良反。

2.2 pH 响应型紫杉醇前药[7]

紫杉醇前药衍生物的研究主要有两方面的目的：（1）改善药物的溶解度以提高制剂成药性；（2）提高药物的靶向性以提高抗肿瘤效果。这里主要讲述pH响应型紫杉醇前药。

与正常组织（pH7.4）不同的是，肿瘤组织内部由于缺氧进行无氧酵解而呈现不同程度的弱酸性（pH4～6）。利用肿瘤组织这一特性，设计合理的紫杉醇pH响应型前药，使其在特定部位被激活，对于实现药物的定点快速释放，提高药物的靶向性有重要意义。Ling等将紫杉醇7′-OH进行结构修饰，设计合成其结构中含有2个紫杉醇分子的甘油磷脂胆碱前药Di-PTX-GPC。该前药能够通过薄膜法自组装为脂质体，通过肿瘤组织的实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR 效应）在肿瘤部位积累。体外释放实验证实，该前药具有较高的pH依赖性，在弱酸性（pH5.0）条件下释放明显快于中性（pH7.0），24h累积释放量分别为 81.6% 和 16.8%。

2.3 谷胱甘肽响应性诊断治疗试剂[8]

谷胱甘肽响应性诊断治疗试剂，它作为一个三肽，在保护细胞中起着极其重要的作用。因为它可以控制多种细胞过程，如细胞分化、代谢，平衡致癌、氧化损伤中的抗氧化保护，化学治疗与凋亡。谷胱甘肽的失活或者是过度表达均导致细胞过程失衡，从而使细胞处于一种较高的氧化态，特别在肿瘤组织中存在过量表达。因此，它已成为肿瘤治疗的一个重要标志物。

3 展望

本文的主旨是对近来前药的合理设计及其发展前景和趋势作一个概述。如今的前药还远达不到令人满意的程度。尽管每年都有为数众多的前药在进行临床实验，但现阶段只有少数前药被批准上市。但是，前药设计最大的优势在于其技术与复合物的灵活可变性。我们希望能为今后前药的研究发展提供构架。在该领域发展的带动下，新的高分子材料、抗体、靶向剂被发现创造，前药设计会越来越受重视，成为药物设计中不可或缺的部分。