史艳艳

（上海熠品质量技术服务有限公司，上海 201101）

球囊扩张（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA）导管（以下简称PTCA导管）是一种特殊的医用导管，主要结构由球囊和导管构成。主要用途是通过经皮冠状动脉腔内成形术PTCA，一种微创介入手术，既可以扩张患者狭窄的冠状动脉病变血管，改善患者的心肌血流；也可用来输送释放支架至患者冠状动脉狭窄病变处。

FDA认为，与一般控制相结合的特殊控制措施足以对PTCA导管的安全性和有效性提供合理的证据。因此，一个PTCA导管制造商想要在美国市场上销售此类产品，必须（1）、符合联邦食品、药品和化妆品法案（Act）的一般要求，包括在21 CFR 807，第E部分中描述的市场前通知要求；（2）、《二类特殊控制指导文件：用于某些经皮冠状动脉血管成形术（PTCA）导管》指南中确定与PTCA导管相关的特定健康风险；（3）、在美国市场销售该产品之前，从FDA获得一个实质性等同的等效决定文件[]。下文，作者基于平常的工作，将PTCA导管注册申报资料汇总的常见问题总结如下。

1 产品描述及产品分类

1.1 产品描述

PTCA导管有一个或双腔轴。该导管的特点是有一个符合临床应用的球囊，且由聚合物制成。球囊被设计成在特定的压力下均匀地扩展到指定的直径和长度，并具有良好的膨胀和收缩特性，以及一个明确的爆破压。该设备通常具有一种射线照相标记，以方便在使用时使用荧光镜。

PTCA导管的主要用途是通过经皮冠状动脉腔内成形术PTCA，一种微创介入手术，既可以扩张患者狭窄的冠状动脉病变血管，改善患者的心肌血流；也可用来输送释放支架至患者冠状动脉狭窄病变处。

申请人应详细描述该产品中所有的组件和附件。并以设计图和表格的形式清晰列出。尺寸、容差和/或图表对于全面描述设备及附件是很有必要的，建议在在每个组件和附件中详细给出。

申请人应详细写出此产品的技术和性能规范，并对产品的设计要求做简要描述。包括与性能有关的产品测量公差，操作限制级任何其他功能等。

当涉及到多种型号规格时，应采用比对表的形式生动形象的说明。

常见问题：（一）注册申请者为了该产品通过FDA注册以后能更好地吸引用户，满足客户的需求，夸大其适用范围，误导用户，想涵盖多个型号和规格，导致增加测试评估成本，延缓申报周期。（二）产品描述仅仅只是产品结构组件的罗列，未说明关键组件、原理及关键材料特征特点，产品原材料描述与图纸或其他文件有矛盾，出现逻辑错误等。

1.2 产品分类

FDA将医疗器械按照风险等级划分为三类（Ⅰ类，Ⅱ类，Ⅲ类），FDA医疗器械法规 21 CFR 870.5100中提到，具有以上用途和特性的PTCA导管，属于Ⅱ类，（注：在2010年9月8日以前此类产品被划分为Ⅲ类）。

FDA数据库中收录的医疗器械产品大约有1700多个类型，为了便于管理，这些产品除了按照风险等级划分外，还按照医学专科将医疗器械划分为17个大类，俗称Panel，PTCA产品属于心血管器械，心血管类器械下分为5个亚类，共139个器械，每一个器械都对应一个或几个产品代码（三位英文大写字母代码）。

常见问题：没有明确注明该申报产品分类，panel和产品代码。或是产品分类，panel和代码信息错误。此类信息如果不明确或有误，导致后面实质性等同讨论时，很难找到合适的等同产品做对比。

2 产品包装

包装说明包括内外包装材料，包装设计，内外包装中单元数量，包装完整性验证。包装完整性试验是对产品设计阶段的一个验证，测试包括：完整性检查（目测），剥离测试，渗透测试，阻菌测试。

3 生物相容性测试

按照FDA指南文件，参考ISO 10993-1，医疗器械生物学评价第一部分：评估和测试。与血液接触少于24 h的设备至少做以下生物学测试：细胞毒，致敏（豚鼠最大化法），血液相容性（溶血、免疫学（补体激活）和体内血栓），基因毒性和热原。

常见问题：生物相容性样品浸提方式通常有两种：极性和非极性；在做FDA注册时，通常两种方式都要做。样品浸提比例也有两种：（一）质量/体积，（二）表面积/体积，只要设备能计算其表面积时，优选选择表面积浸提的方式，除非设备是不规则产品，很难计算表面积时才选择质量浸提。另一方面考虑，同一产品既能用表面积也能用质量浸提时，基于质量的浸提是明显被稀释了，很容易导致某些产品的毒性测试由原本的阳性变为假阳性，所以优选考虑用表面积浸提。

4 实质性等同讨论（SE）

实质性等同比较（SE）是要证明所申请上市的产品和已在美国市场上合法销售的产品在安全和有效性上是实质等同的。选择合适的产品作为比较对象是申请的关键。

比对要求：产品定义、适应症、分类、panel和产品代码；产品作用机理、规格、型号、制造、组成、材料等；安全性和有效性测试参数等；

常见问题：选取的实质性等同产品（SE）未进行充分地分析，差异分析时仅注意与同类产品相同点的比较，而忽略了不同点的比较。

5 性能评估

设备的设计特征决定其非临床的性能。性能测试应确保设备设计和构成适合于其适应用途。尺寸和功能属性，球囊额定爆破压（RBP），球囊疲劳测试，气球顺应性，气球膨胀和收缩时间，导管粘结强度，拉伸测试，灵活性和扭结测试，扭矩强度，射线不透过测试，涂层测试，微粒测试等。

注册申请人应提交制造商在产品研制阶段对球囊导管进行的所有性能验证的研究资料。包括研究方法、实验数据、抽样原理和统计分析资料。若注册单元中含有多种包装规格，应提供测试抽样的原理及抽样规格及数量。

PTCA导管常见的型号选择和抽样数方法有以下几种：

5.1 最坏尺寸/尺寸组法

比如球囊额定爆破压（RBP）测试，如果申报的这一组产品有同一标定的额定爆破压（RBP），最长球囊下的每一个直径的球囊都要测试，最短球囊下的直径最大和最小的球囊也要测试。

表1 最坏尺寸/尺寸组测试（RBP）

球囊爆破会导致设备破损和血管破裂，对人体造成重大伤害。所以额定爆破压（RBP）测试是至少要达到95%的置信区间，99.9%的概率。按照统计学中单边计算，测试每一个型号样本数n=10（99.9%/95%），上图中共选择了8个型号，所以完成RBP测试至少要80个产品。

5.2 四角法

以球囊疲劳测试为例。

表2 球囊疲劳测试（四角法）

球囊疲劳测试是至少要达到95%的置信区间，90%的概率。按照统计学计算，测试每一个型号样本数n=10（90%/95%），上图中共选择了8个型号，所以完成RBP测试至少要80个产品。

6 模拟运输

所有准备做模拟运输的包装箱，按照ASTM D 4169 中分配周期13，等级Ⅱ中的要求进行测试。

模拟运输之前先按照ASTM D 4332中1、极冷（-30℃，72 h），2、恒湿（23℃，50%RH，72 h），3、热带湿（40℃，90%，72 h）4、沙漠（60℃，15%，6 h）环境下完成环境挑战试验后再进行模拟运输。模拟运输完成后要进行包装完整性（参考2中提到的测试）和性能评估测试（参考5中提到的测试）。

7 灭菌和货架寿命

产品是无菌包装的产品，需要做灭菌验证。按照ISO 10993-7《医疗器械生物学评估第7部分，环氧乙烷残留》要求，EO残留量≤10 μg/g。按照《美国药典》的要求热原低于0.25 EU/ml。

常见问题：货架寿命（一般2年），申请人在提交510（k）注册资料时，实时老化（2年）还未结束，仅仅完成了加速老化试验（例如，在60℃/70% RH下进行56天老化）和测试数据，测试结果也都符合要求，但是加速老化的数据并不能完全取代对实时老化的考察，实时老化还要按照原计划继续完成。

8 其 他

PTCA导管制造过程需要符合FDA QSR 820质量管理体系，包括包装、灭菌等外包给第三方企业。该第三方企业的质量管理体系也要符合FDAQSR 820质量管理体系。

有些企业想减少一些测试成本，比如将模拟运输和货架寿命的评估放在一起，将模拟运输之后的样本全部拿去做货架寿命（实时老化和加速老化）评估，当货架寿命周期结束后产品性能测试数据都能达到相关检测要求，默认为模拟运输评估也是合格的。此种方式可以减少测试用的样品及其样本数量，但是存在一定的风险，假设货架寿命周期结束后性能某些性能测试数据不达标，查找原因时，就不确定是哪一个环节出现了问题。