张 喆，胡 敏，楚明明，张 蓉

(陆军军医大学第二附属医院药剂科，重庆 400037)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是目前医院应用最为广泛的药物之一，是治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病、手术吻合口溃疡和卓-艾综合征等酸相关性疾病以及非甾体抗炎药相关胃肠病变的首选药物[1]。PPI亦被用于应激性溃疡的预防，但在预防应激性溃疡方面极易造成PPI的滥用。由于临床对PPI适应证、用量及疗程的理解存在差异，出现了超说明书适应证和超疗程用药等不规范现象[2-3]。随着PPI的不规范使用，一些新的严重的药品不良反应逐步被发现，如美国食品药品监督管理发布的PPI可能增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻风险等。为强化和规范PPI的使用，很多医疗机构都出台了PPI临床应用的管理规定。某三级甲等综合医院(以下简称“该院”)亦建立了PPI动态监测机制，由临床药师定期调取医院药品数据和相关病例资料统计分析PPI的应用合理性，根据分析结果启动相应的药事管理措施，包括药品限量供应、对医师进行行政处罚等，规范PPI的临床应用。本研究对该院近年来PPI的使用情况进行统计分析，同时以该院行心导管射频消融术的病例为代表说明临床药师如何对PPI的应用合理性进行分析，为进一步规范该院PPI的临床应用提供依据，亦为同行提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从该院药品管理系统中调取2015—2017年PPI应用的相关数据，包括药品名称、规格、使用量及销售金额等。临床药师从该院病例系统中调取同时期行心导管射频消融术的全部病例资料(153例)，包括患者的基本信息、围术期和术后PPI的使用情况(包括药品品种、用法、用量、疗程及是否联合应用药效相似的药物等)。

1.2 方法

(1)采用Excel软件对数据进行统计分析：根据世界卫生组织推荐的限定日剂量(defined daily dose，DDD)作为判断药物利用情况的依据，DDD即为达到治疗目的用于成人的平均日剂量，其值参考《新编药物学》(17版)及药品说明书推荐的常规剂量确定；以用药频度(defined daily dose system，DDDs)作为判断药品使用频率的指标，DDDs=某药的总用量(g或mg)/该药的DDD，其值越大，表明该药使用频率越高，临床对该药的选择倾向性越大；以限定日费用(defined daily cost，DDC)和排序比(B/A)作为衡量药品价格水平的指标，DDC=某药年销售金额/该药的DDDs，DDC越大，表明患者的经济负担越重，B/A=药品销售金额排序(B)/DDDs排序(A)，B/A接近1，表明该药的销售金额与DDDs的同步性好[4-5]。(2)病例分析：临床药师定期统计PPI各科室用量，发现属于非消化性疾病的心血管内科心导管射频消融术后常规使用PPI，故对调取的153例行心导管射频消融术患者的用药合理性进行分析。

2 结果

2.1 2015—2017年该院PPI使用情况

2015—2017年该院PPI具体药品的使用量、DDDs及其排序见表1；具体药品的销售金额及其构成比、DDC和B/A见表2。由表1—2可见，3年来，该院口服PPI中，使用频率最高的为雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)，其2016年的使用量和销售金额均较2015年增长47.71%，2017年的使用量较2016年减少8.69%、销售金额减少20.79%；DDC最高的为艾司奥美拉唑镁肠溶片(20 mg)(曾用名：埃索美拉唑镁肠溶片)，其次为艾司奥美拉唑镁肠溶片(40 mg)，再次为奥美拉唑镁肠溶片(10 mg)；雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)、雷贝拉唑钠肠溶片(20 mg)和泮托拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)的DDC均较低；雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)、雷贝拉唑钠肠溶片(20 mg)的B/A均>1，说明药物经济性较好。该院静脉用PPI中，2015年使用频率最高的为注射用兰索拉唑(30 mg)，2016—2017年使用频率最高的为注射用泮托拉唑钠(40 mg)；2016年注射用泮托拉唑钠(40 mg)的使用量和销售金额均较2015年增长90.11%，2017年的使用量较2016年减少23.75%、销售金额减少30.01%；3年来，DDC从高到低依次为注射用泮托拉唑钠(40 mg)>注射用奥美拉唑钠(40 mg)>注射用兰索拉唑(30 mg)，但三者的B/A均≤1，说明药物经济性较差，药品价格相对较高。

表1 2015—2017年该院PPI具体药品的使用量、DDDs及其排序Tab 1 Consumption amount, DDDs and its ranking of PPI in the hospital during 2015-2017

2.2 2015—2017年该院行心导管射频消融术患者PPI使用情况

153例行心导管射频消融术患者均使用了PPI，其中26例合并消化系统疾病，符合PPI适应证，其余127例为超说明书适应证用药，见表3。153例患者均在心导管射频消融术围术期(本文中特指心导管射频消融术前24 h至术后48 h)采用静脉+口服方式使用PPI；术后，153例患者均口服使用PPI，均未静脉使用PPI。静脉使用PPI的品种及其用法与用量为：司奥美拉唑1次40 mg，静脉注射，1日1次；奥美拉唑1次40 mg，静脉注射，1日1次。使用PPI的品种及其用法与用量为：雷贝拉唑钠肠溶胶囊1次20 mg，口服，1日1次。最常用的静脉用PPI为注射用艾司奥美拉唑钠(粉末剂)(40 mg)(2015—2016年)、注射用奥美拉唑钠(40 mg)(2015—2017年)；最常用的口服PPI为雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)(2015—2017年)。围术期静脉用PPI与口服PPI平均联合应用时间为2.25 d；术后口服PPI的疗程为术后当日至术后1个月。其中，53例患者(占34.64%)在使用口服PPI的同时联合应用了药效相似的药物铝镁加混悬液(1次1.5 g，口服，1日1次)，联合用药疗程为术后当日至术后1个月。

3 讨论

3.1 以药品数据和药物特性为基础，优化医疗机构PPI目录

2015—2017年该院在院PPI品种数为5种，2015年PPI品规数为13种，2016年为12种，2017年为9种。医院在调整PPI的品种和规格时，主要考虑以下因素：(1)药品数据。本调查结果显示，口服PPI中，2015年雷贝拉唑肠溶胶囊(10 mg)的DDDs最低且DDC较大，兰索拉唑片(30 mg)、泮托拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)的DDC排序居倒数第1、2位。注射用PPI中，2015—2016年注射用艾司奥美拉唑钠(粉末剂)(40 mg)的DDC高于同类品种，说明该药品的经济性差。(2)药物特性。奥美拉唑为首个上市的PPI，属于第1代PPI，其口服生物利用度为40%～50%，主要经肝药酶系统代谢，易与其他药物发生相互作用；艾司奥美拉唑为奥美拉唑S-异构体，仅27%经肝药酶代谢，较奥美拉唑具有更高的生物利用度，与奥美拉唑、泮托拉唑及兰索拉唑相比，其抑酸作用更强而持久；兰索拉唑为第2个上市的PPI，其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，主要经肝药酶代谢，易与其他药物发生相互作用，发生药品不良反应的报道较多且累及器官较广；泮托拉唑与奥美拉唑、兰索拉唑同属第1代PPI，对肝药酶CYP2C19的亲和力较其他PPI弱，因此与其他PPI相比，其更不易发生药物相互作用；雷贝拉唑为新型PPI，其解离常数在目前所用的PPI中最高，更容易进入胃壁细胞分泌小管内并高度聚集，且比其他PPI具有更多的结合靶点，较其他PPI起效时间更快、作用更持久。(3)指南推荐品种和常用剂量。基于2015—2017年该院PPI的药品使用数据和药物特性，并结合指南推荐和PPI的常用剂量，该院分别于2016年剔除了雷贝拉唑肠溶胶囊(10 mg)，于2017年剔除了注射用艾司奥美拉唑钠(粉末剂)(40 mg)、兰索拉唑片(30 mg)及泮托拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)，使PPI的品种和规格得到了进一步优化。

表2 2015—2017年该院PPI具体药品的销售金额及其构成比、DDC和B/ATab 2 Consumption sum and its constituent ratio, DDC and B/A in the hospital during 2015-2017

表3 2015—2017年该院行心导管射频消融术患者的基本信息Tab 3 Information of patient received radiofrequency ablation during 2015-2017

3.2 以循证医学证据为基础，规范PPI的适应证和疗程

该院建立了PPI动态监测机制，临床药师定期对PPI进行科室用量统计，对于用量较大的科室或非消化道疾病相关的科室按病种进行分析。针对超说明书适应证和疗程用药的病种，寻找循证医学证据，规范PPI的临床应用。以该院心导管射频消融术后常规、长疗程使用PPI为例，临床药师基于循证医学证据对PPI使用的合理性进行了评价。

3.2.1 PPI预防心房食管瘘的证据：心房食管瘘是心导管射频消融术后罕见但致死性的并发症，发生率为0.1%～0.25%，死亡率>80%[6]。(1)解剖结构。食管位于后纵膈，与左心房后壁仅以心包斜窦相隔。左心房的位置与食管临近[7]，治疗心房颤动的某些消融“靶区”会落在左心房与食管直接接触的部分内。(2)疾病发生机制。心房食管瘘的发生机制尚不明确，可能与直接热损伤、酸返流、腔内感染及热气流致微血管缺血性损伤等因素有关[8]。有证据表明，心房食管瘘的早期损伤部位来源于食管。(3)临床证据。心导管射频消融术后食管黏膜改变的发生率相当高。张曦等[9]报道，发生损伤的部位为食管中段；还有临床案例报道，心房食管瘘的穿孔起始部位在食道[10]。食管溃疡与食管穿孔、瘘口形成在病理生理机制上是有必然因果联系的。此外，患者自身的胃食管返流也有可能加重食管黏膜病变。基于心导管射频消融术后食管黏膜病变的临床证据，术后给予PPI治疗食管黏膜病变是有理论依据的。临床观察发现，对于心导管射频消融术后无症状食管溃疡，给予PPI联合黏膜保护剂(如硫糖铝)可治愈溃疡。张曦等[9]给予经胃镜证实有食管黏膜损伤的导管消融术后患者低温半流质饮食24～48 h，并加用PPI(埃索美拉唑1次20 mg，1日2次)及胃黏膜保护剂(铝镁加悬液1次15 g，1日3次)，口服，14～30 d，结果显示，患者的症状均在术后3～7 d缓解，术后10～20 d行胃镜再评估，食管黏膜损伤被修复。

目前，对于PPI预防心导管射频消融术引起的心房食管瘘尚无指南和专家共识推荐[10]，但鉴于PPI可用于治疗心导管射频消融术后食管黏膜病变和心房食管瘘的致死性，故认为心导管射频消融术后给予PPI是有意义的。

3.2.2 PPI预防心房食管瘘时的品种、给药途径选择：基于缺少循证医学证据证明预防心房食管瘘时PPI的品种、剂量、给药途径和疗程，结合该院PPI的使用数据，临床药师认为目前心导管射频消融术后常用的雷贝拉唑钠肠溶胶囊(20 mg)是具有药物经济学优势的，可以应用于该类患者。但尚无临床证据表明，静脉+口服给予PPI的疗效优于单独口服PPI。由表2可见，注射用泮托拉唑钠(40 mg)、注射用奥美拉唑钠(40 mg)及注射用兰索拉唑(30 mg)的DDC均较高，且2016—2017年其B/A均<1，故上述3种PPI的价格相对较高，不建议使用。

以循证医学证据为基础，参考医院药品使用数据，该院进一步规范了心导管射频消融术后PPI的使用。

综上所述，以药品数据为基础，结合临床用药合理性分析，可以为优化医院药品目录、制订医院合理用药规范提供参考。

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