冯展　王雨蛟　从儒雅　林柏仲　赵丽

【摘 要】近年来，葡萄糖敏感药物传递系统引起广泛关注。葡萄糖敏感药物传递系统可依据血糖浓度变化调控药物释放维持血糖浓度在正常水平，有望用于糖尿病的治疗。本文主要综述了近年来葡萄糖敏感药物传递系统的研究进展，并对其发展方向进行了展望。

【关键词】葡萄糖敏感；药物载体；苯硼酸；葡萄糖氧化酶；伴刀豆球A

中图分类号： 944 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2018）08-0040-002

Glucose Sensitive Drug Delivery System

FENG Zhan WANG Yu-jiao CONG Ru-ya LIN Bo-zhong ZHAO Li*

（College of Materials Science and Engineering，Jilin Jianzhu University，Changchun，Jilin 130118，China）

【Abstract】In recent years，glucose-sensitive drug delivery system has attracted widespread attention.The glucose-sensitive drug delivery system can regulate drug release based on changes in blood glucose concentration to maintain blood glucose levels at normal levels and is expected to be useful in the treatment of diabetes.This article mainly reviews the research progress of glucose-sensitive drug delivery system in recent years，and prospects its development direction.

【Key words】Glucose sensitivity；Drug carrier；Phenylboronic acid；Glucose oxidase

糖尿病继肿瘤和心血管疾病后成为危害人类健康的三大杀手之一。近几年，糖尿病患者的数量不仅与日俱增，更呈现出年轻化的趋势。糖尿病的治疗已成为一个重大的社会卫生问题。目前，糖尿病的治疗方法主要有口服药物治疗和注射胰岛素治疗。口服胰岛素由于胰岛素易在胃部失活而导致生物利用度低。注射给药能够较快地调控血糖水平，但每天数次的注射带给患者极大的痛苦。葡萄糖敏感药物传递系统可以依据血糖水平变化调节胰岛素的释放从而调控血糖，在糖尿病治疗中具有较好的应用前景。常见的葡萄糖敏感药物体系有三种，苯硼酸及其衍生物体系，葡萄糖氧化酶体系和伴刀豆球A体系[1]。这三种葡萄糖敏感体系由于葡萄糖敏感基元不同其葡萄糖敏感机理有所不同，具有各自的优缺点。

1 苯硼酸及其衍生物体系

苯硼酸及其衍生物在葡萄糖敏感药物控制释放领域具有较好的应用。在水溶液中，当溶液pH值高于PBA的pKa时（8.2-8.6），苯硼酸可以由相对疏水的平面三角形形式电离成相对亲水的电离四面体形式。这两种形式间存在着平衡。电离的正四面体形式的苯硼酸可以与葡萄糖特异性结合形成稳定的苯硼酸酯[2]。苯硼酸酯的形成进一步增加了电离形式的苯硼酸基团。当药物载体中含有苯硼酸基团时，在葡萄糖小分子的作用下，由于苯硼酸基团电离形式的增加导致药物载体亲水性增加和体积增大，而藥物载体亲水性的增加和体积的增大促使载体将所担载的药物释放出来。该药物载体用于胰岛素的担载治疗糖尿病，当血糖浓度升高时，药物载体由于苯硼酸和葡萄糖间的特异性结合导致药物载体自调式调节胰岛素的释放，从而维持血糖水平在正常范围。常见的苯硼酸基药物载体形式有纳米胶束、纳米凝胶、纳米粒子和杂化纳米粒子，以及水凝胶和层层自组装膜等形式[3]。苯硼酸基药物载体用于葡萄糖敏感药物控制释放具有较多的优势，该体系是全合成体系，药物载体可以长期储存且性能稳定，用于糖尿病的治疗具有较大的优势，但由于载体材料的合成和制备繁琐限制了其应用[4]。

2 葡萄糖氧化酶体系

葡萄糖氧化酶是一种含有两分子FAD的黄素蛋白，其统名为β-D-葡萄糖氧化还原酶（EC.1.1.3.4，简称GOD），分子量为15.4万，商品名为脱氧剂。GOD在紫外照射下无荧光激发，最大吸收波长在400nm左右。GOD晶体在低温下呈现淡黄色，无气味，易溶于水。不溶于氯仿、甘油等有机溶剂。在偏酸性环境下易于储存，在pH3.5-6.5，温度20-70℃范围内均可起作用，但最佳催化pH=6，其最适温度50℃。在-20℃条件下可长时间稳定储存。在葡萄糖小分子存在下，葡萄糖氧化酶将葡萄糖氧化为葡萄糖酸并产生过氧化氢。由于葡萄糖酸的产生降低了pH敏感材料的pH值，进而引起载体材料水溶性及空间体积等一系列的变化[5]。因此，将葡萄糖氧化酶键合或包覆到pH敏感的载体材料上，同时在载体中载入胰岛素等药物制成载药的微凝胶、凝胶、囊泡或薄膜。在没有葡萄糖存在时，药物载体不释放或释放缓慢所担载的药物；当葡萄糖浓度增大时，由于葡萄糖小分子经GOD催化转化为葡萄糖酸，从而使体系微环境的pH值降低，从而使酸敏感的药物载体体积收缩或使碱敏感的药物载体溶解性增加而膨胀，从而将药物释放出来[6]。该葡萄糖敏感体系具有较好的葡萄糖敏感性能，在葡萄糖氧化成葡萄糖酸的过程中消耗氧分子并产生过氧化氢分子，所以在该体系中要在包覆GOD的同时包覆过氧化氢酶，过氧化氢酶在分解过氧化氢的同时可以产生氧气，从而使葡萄糖氧化成葡萄糖酸的过程持续下去，长时间维持药物载体的葡萄糖敏感性能。

3 伴刀豆球蛋白A體系

伴刀豆球蛋白A（Concanavalin A，Con A）也广泛用于葡萄糖敏感药物传输体系。Con A是从刀豆中提取出来的凝集素，是四聚体的球蛋白，分子量为102，000。每个亚基含237个氨基酸残基和一个糖结合部位。Con A能与α-甘露糖、α-葡萄糖（细胞膜糖蛋白上）专一地结合，非常适合构建葡萄糖识别响应性智能系统[7]。基于Con A的葡萄糖敏感体系多以水凝胶为主，在葡萄糖小分子存在下，葡萄糖小分子与Con A特异性结合从而是水凝胶解体而将药物释放出来。但Con A是蛋白质，在制备和储存Con A基葡萄糖敏感药物载体的过程中存在易变性的可能，这限制了其应用。

4 结语

葡萄糖敏感药物传递系统可以依据血糖水平变化调控药物释放从而维持血糖浓度在正常范围。三种不同葡萄糖敏感基元的体系具有各自的特点，在葡萄糖敏感药物控释释放领域均具有较好的应用前景。但也存在着一定的问题：如何在生理条件下保持药物载体的葡萄糖敏感性能；如何提高载体材料的生物相容性，减少免疫反应；如何提高载体材料的载药量，实现药物的精准释放。

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