黄战鏖,侯 峰,钱正刚

（上海万香日化有限公司,上海 201318）

自由基也称游离基，自1900年冈伯格（Moses Gangberg）第一次制备了稳定的三苯甲基自由基以来，100多年以来自由基反应获得了很大的发展，在有机合成方面得到许多应用，例如自由基加成聚合反应、卤代烃的制备以及氯化苄等芳香卤代烃的制备等[1]；在香料合成方面也有应用，例如丙位内酯中丙位十一内酯（桃醛）、丙位壬内酯（椰子醛）等的合成，就是利用相应的正辛醇、正己醇等在自由基引发剂作用下，产生与羟基相连的伯碳自由基和丙烯酸（或酯）发生自由基加成反应产生γ-羟基羧酸（酯），进而发生分子内酯化反应得到[2]。二氢茉莉酮可以经由2-辛醇与丙烯酸丁酯在自由基引发剂作用下发生自由基加成反应产生丙位内酯，再在PPA等酸性催化剂作用下脱水环合得到[3]。丁位壬内酯、丁位癸内酯等丁位内酯的合成，可以由1-戊烯、1-庚烯等源自石油化工的端烯和环戊酮在自由基引发剂作用下发生自由基加成反应，得到2-烷基取代环戊酮，再经过拜尔-维利格（Baeyer-Villiger oxidation）氧化扩环得到[4]；相比传统的由环戊酮和正戊醛、正庚醛等为起始原料，需要经由羟醛缩合、脱水及催化氢化得到2-烷基取代环戊酮的方法，大大简化了操作步骤，减少了“三废”排放。薄荷醇、薄荷酮及其衍生物由于其天然薄荷香味及凉爽效果，广泛应用于食用香精、日化香精中，也可以用于牙膏、化妆品及其他日化产品的加香，因此作为天然存在的香料，同时又是重要的合成香料，它们的合成及有关反应一直受到广泛的关注[5-6]。本文是利用香茅醛及香茅醇经由分子内自由基环化反应合成薄荷醇及其衍生物的探索。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

香料级合成香茅醛（BASF,97%）；过氧化二叔丁基（97%，阿拉丁）；氯苯（AR,阿拉丁）；香茅醇（自制，99%）；二苯醚（CP，阿拉丁）。气相色谱分析使用Agilent 6820，Innowax色谱柱，氮气作为载气，氢火焰检测器，程序升温，100℃（保持5min），随后以10℃/min升温至220℃。气相色谱-质谱联用仪，Agilent Technologies 7890A/5975C inert MSD。

1.2 香茅醛分子内自由基环化

1.2.1 反应过程

250mL三口瓶置于电磁搅拌的油浴中，其上安装温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管。三口瓶加入120g氯苯，滴液漏斗中加入7.3g（50mmol）过氧化二叔丁基、30.8g香茅醛（200mmol）及20g氯苯的混合物。氮气置换后，加热到回流（132℃）。开始滴加上述混合物，约2h滴加完毕，加完后继续维持此温度搅拌反应；期间在第3h补充4.4g过氧化二叔丁基（30mmol）。气相色谱监测反应进程，约10h停止反应，香茅醛转化率97.2%。产品自然冷却至室温，样品进行气相色谱及GC/MS分析。

GC/MS检测结果表明，除了丙酮、叔丁醇、氯苯（溶剂）外，薄荷酮（正薄荷酮及异薄荷酮）的选择性为82.4%，主要副产物为1-甲基-3-异丙基环戊烷（11.8%）,其他为未确认结构的组分。

反应混合物经水环真空泵减压分馏分离出低沸点组分及氯苯；剩余物经油泵减压蒸馏，接收69℃～71℃/0.8kPa馏分，得到无色液体19.3g，收率62.6%。

1.2.2 结果与分析

过氧化二叔丁基是一种自由基引发剂，在80℃以上开始自加速分解，产生叔丁氧基自由基（或进一步裂解成甲基自由基和丙酮）；而醛基是一种容易产生酰基自由基的基团，香茅醛I与叔丁氧基自由基作用产生的酰基自由基II与其分子内的碳碳双键加成，产生的环状叔碳自由基III再与香茅醛I反应，生成薄荷酮IV，并产生一个新的香茅醛的酰基自由基II，进行下一轮循环反应。甲基-3-异丙基环戊烷VII的产生，推测是香茅醛的酰基自由基脱去羰基后,得到的伯碳自由基V与分子内的碳碳双键加成得到的自由基VI，再夺取一个氢原子得到的。

1.3 香茅醇分子内自由基环化

1.3.1 试验1

100mL三口瓶置于电磁搅拌的油浴中，其上安装了温度计、恒压分液漏斗、回流冷凝管。三口瓶加入40g二苯醚，恒压滴液漏斗中加入4.4g（0.03mol）过氧化二叔丁基和4.68g香茅醇（0.03mol）及5g二苯醚的混合物。氮气置换，加热到150℃，开始滴加上述混合物，约1h滴加完毕；第3h补充滴加4.4g过氧化二叔丁基；加完继续维持此温度搅拌反应3h。气相色谱监测反应进程。产物自然冷却至室温，取样，进行气相色谱分析及GC/MS分析。色谱结果显示，香茅醇的转化率为81.3%。

1.3.2 结果及分析

GC/MS分析结果显示，除去丙酮、叔丁醇、二苯醚（溶剂）外，产物是消旋薄荷醇及其异构体新薄荷醇、异薄荷醇、薄荷酮及其相关衍生物的混合物，薄荷醇及其系列衍生物的总选择性为69.49%。各组分分布情况见表1。

过氧化二叔丁基在加热时产生叔丁氧基自由基，而伯醇是一种容易产生自由基的基团，香茅醇VIII与叔丁氧基自由基作用产生的伯醇碳自由基与分子内的碳碳双键加成环化，产生的自由基再与香茅醇反应，生成消旋薄荷醇IX及其异构体新薄荷醇X、异薄荷醇XI等，并产生一个新的香茅醇的伯碳自由基，进行下一循环的反应。而异胡薄荷醇XII的产生则是叔碳自由基VII脱除一个甲基氢原子并产生一个碳碳双键而形成的；脱去叔碳上的氢原子时，则产生相应的胡薄荷醇，胡薄荷醇作为一种烯丙式醇，容易被过氧化物氧化成胡薄荷酮XV。而反应过程中未能检测出香茅醛的存在，也没有检测出香茅醛环合过程的副产物1-甲基-3-异丙基环戊烷VII的存在，因此认为反应过程中香茅醇并没有被氧化成香茅醛。

图1 香茅醇自由基环合副产物VII的产生路径

表1 香茅醇环合反应产物分布情况

为了了解薄荷酮及异薄荷酮的产生过程，使用含消旋薄荷醇的二苯醚溶液，在同样条件下与过氧化二叔丁基反应。

1.3.3 试验2

100mL三口瓶置于电磁搅拌的油浴中，其上安装温度计、恒压滴液漏斗，回流冷凝管。三口瓶加入40g氯苯，恒压滴液漏斗、中加入4.4g（0.03mol）过氧化二叔丁基和4.68g消旋薄荷醇（0.03mol）及5g二苯醚的混合物。氮气保护，加热到150℃，开始滴加上述混合物，约1h滴加完毕；第3h补充滴加4.4g过氧化物；加完继续搅拌反应3h，气相色谱检测反应进程。产物自然冷却至室温后，取样进行气相色谱分析及GC/MS分析。

图2 香茅醇自由基环合产物分布

色谱结果显示，消旋薄荷醇转化率为11.5%，其中含有5%的薄荷酮，因此可以认为薄荷酮/异薄荷酮可以由反应过程中产生的消旋薄荷醇及其异构体被过氧化物氧化产生。至于是不是唯一途径，还难以确定，因为相对来说，异胡薄荷酮、胡薄荷酮产生更少数量，薄荷酮和异薄荷酮可能不全是相应的仲醇氧化产生的。

图3 香茅醇自由基环合产物生成路径

另外,GC/MS还检测到少量玫瑰醚XVII[2-（2-甲基-1-丙烯基）-4-甲基四氢吡喃]的存在，分析认为是香茅醇自由基VI分子内1,5-氢迁移重排产生的烯丙位自由基与分子内的羟基互相作用的结果。香茅醇烯丙位自由基也可能由香茅醇与自由基引发剂作用直接产生的。

图4 玫瑰醚产生的路径

少量异胡薄荷酮的产生可能是相应的异胡薄荷醇的氧化过程产物。但总的来说，醇的氧化过程只是次要过程，薄荷醇及其异构体醇应是主要产物。

相对而言，伯醇碳自由基是一个富电子自由基，与富电子的碳碳双键的加成比较困难，因为分子内加成反应生成稳定的六元环而使成环反应可以发生。又由于环状过渡态的存在容易发生自由基的1,3-，1,4-等迁移反应，从而由环外碳自由基生成环内碳自由基，加上甲基、羟基的平伏键、直立键分布等因素，因此衍生出薄荷醇的各种异构体。另外分子之间的自由基加成等反应也使反应变得复杂，所以产生薄荷醇及其异构体衍生物总的选择性不高。

2 结论

自由基反应广泛存在于自然界的各种反应和过程中，例如燃烧过程、聚合反应、气体化学、生物化学及光催化废水处理等过程和学科。在香料合成中的实际应用并不广泛，但由于自由基反应的特点，使它在一些特殊反应步骤及一些特殊香料品种的合成方面有实际的用途。而且由于自由基反应可以由光、热及自由基引发，它的链式反应的特点，与其他反应过程相比具有一定程度上更为简洁、更少的“三废”排放等特点。尤其是光、热引发的自由基反应，不添加（或者很少添加）化学制剂，极大地减少了“三废”排放，深合当今绿色发展、绿色合成的理念。可以预期，在合成化学及光催化废水处理等的发展过程中会有着不断增加的吸引力和重要性。

[1]Campaingne E,Tullar BF,Org Synth,1963,Coll Vol 4:921.

[2]Inaba Yukio,Nishi Taichiro,Murakami Hirora,et al.Preparation of High Purity Gamma-lactone[P].Japan,JP:53150653,1978-11-14.

[3]徐富杰.自由基加成反应合成二氢茉莉酮[J].香精香料化妆品，1988（2）：11-13.

[4]刘树文.丁位烷基内酯及其合成方法的探讨 [J].香精与香料，1982（4）：9-14.

[5]Kuhn Walter,Funk Hans-Ulrich.Method for Producing Menthol[P].United States of America,US:2006167322,2006-07-27.

[6]Ayaz I.Allakhverdiev,Natalya V.Kulkova,Dmitry Yu.Murzin,Kinetics of Thymol Hydrogenation over a Ni-Cr2O3Catalyst[J].Ind.Eng.Chem.Res.,1995,34：1539-1547.□