祝金龙，卫 星，于 洋，秦侨西，张 坤，王 红

非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的75%～80%[1]，30%～40%亚裔人群非小细胞肺癌中存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变[2-4]。《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识》指出：EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐使用表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制药(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors ,EGFR-TKI)一线治疗[5]。大部分患者在治疗1～2年均产生耐药[6-8]，其中60%的耐药为T790M突变引起[9]。奥希替尼为三代不可逆的具有T790M突变选择性的EGFR-TKI，用于T790M突变阳性EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者[10，11]。 本研究探讨使用奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2015-01至2016-12来军事医学科学院附属医院就诊为晚期NSCLC并使用奥希替尼的患者。(1)纳入标准：①经组织学或细胞学检查确诊为晚期NSCLC，经一线或多线治疗(使用过一代EGFR-TKIs)进展后使用奥希替尼；②ECOG体力状况评分>2；③年龄18岁以上；④经CT或MRI扫描有可测量病灶；⑤脑转移经治疗或稳定无症状者纳入其中。(2)排除标准：①合并其他肿瘤；②在使用奥希替尼前使用过其他针对T790M突变的靶向药物。共搜集35例患者，男16例(45.7%)，女19例(54.3%)；年龄43～75岁，平均(58.1±8.2)岁。PS评分：1分31例(88.6%)，2分4例(11.4%)；病理类型：腺癌34例，腺鳞癌1例；脑转移23例，无脑转移12例。T790M突变状况：阳性25例,阴性3例，未检测7例。T790M阳性合并脑转移共17例，无脑转移患者8例。

1.2 治疗方法 口服奥希替尼(AstraZeneca AB)80 mg，1/d，3周为一疗程。6周后进行疗效评价，治疗期间定期检查患者肝肾功能、血常规、心电图及CT，观察评价不良反应。

1.3 观察指标疗效评价标准 依据RECIST1.1标准，分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、稳定(SD)、进展(PD)，计算客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，无进展生存期(PFS)为首次用药至疾病进展的时间。T790M检测采用数字PCR、AMARS、二代测序等方法。不良反应采用WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行分析，计量资料采用t检验，等级资料采用秩和检验，计数资料用卡方检验，生存曲线绘制采用Kaplan-Meier法，检验水准 α= 0.05。

1.5 结果 35例中，PR 16例(46%)，SD 12例(34%)，PD 7例(20%)，客观缓解率46%，疾病控制率80%。T790M 突变阳性25例，其中使用组织行基因检测13例，使用液体行基因检测12例(包括血液11例，胸水1例)； T790M阴性3例；治疗前未检测7例。T790M阳性患者与未行基因检测患者的疗效比较，差异有统计学意义(表1)；T790M阳性脑转移患者的疗效差异无统计学意义(表2)；液体活检与组织检测患者疗效比较差异无统计学意义(表3)。

表1 T790M阳性患者与未行基因检测患者的疗效比较

表2 T790M阳性有无脑转移患者的疗效比较

表3 液体活检与组织检测患者的疗效比较

本研究末次随访时间为2017-04，随访未超过6个月的患者4例，随访超过6个月的患者21例，其中反应持续时间超过6个月者占66%。发生血小板降低1例，患者因持续血小板降低而停药；皮疹10例(29%)，腹泻7例(20%)，瘙痒6例(17%)，便秘4例(11%)，贫血3例(9%)，口腔溃疡2例(6%)，肝功能损伤1例(3%)，中性粒细胞减少1例(3%)，心电图Q-T时间延长1例(3%)；总不良反应发生率66%(23/35)。

EGFR T790M突变占一代EGFR-TKI治疗后耐药的60%。AURA1临床研究中，T790M阳性患者客观缓解率为61%，疾病控制率为95%，PFS9.9个月；T790M阴性患者客观缓解率为21%，疾病控制率为61%，PFS2.8个月。本研究中T790M阳性患者客观缓解率为61%，疾病控制率为95%，与之相似；3例T790M阴性院外自行服用奥希替尼患者，其中一线EGFR-TKI耐药后即刻使用的患者2例，疗效均为PD，1例一线EGFR-TKI耐药后经2线含铂两药化疗再次耐药后使用奥希替尼，疗效评价SD。这些结果均不建议在T790M阴性患者中使用奥希替尼。PFS数据尚不完整，随访超过6个月的患者21例，其中PFS大于6个月的患者占66.6%(14/21)。同时，化疗在T790M阳性患者中客观缓解率为39%，PFS5.3月[12，13]。初步的数据表明奥希替尼在T790M阳性患者中疗效可靠,优于T790M阴性患者，优于化疗。

2 讨 论

AURA1研究显示，T790M阴性患者EGFR-TKI耐药后立即使用奥希替尼的客观缓解率只有11%，其可能原因为EGFR-TKI的间歇效应[14]。本研究中共有7例患者一线EGFR-TKI耐药后不经基因检测直接服用奥希替尼，其客观缓解率为14%，疾病控制率为57%，明显劣于T790M阳性的患者，提示一线EGFR-TKI耐药后需进行T79OM检测，不建议直接服用奥希替尼。分析奥希替尼在T790M阳性脑转移患者中的疗效，与无脑转移的患者相比，差异无显著性，说明奥希替尼在脑转移患者中也有很好疗效[15]。另一研究表明，奥希替尼一线用于EGFR敏感突变及T790M突变患者中的ORR达77%，PFS19.3个月，与一线一、二代EGFR-TKI耐药后使用奥希替尼的总PFS一致[16]。目前，液体活检评估EGFR基因突变状态已成为选择EGFR-TKI治疗的补充手段。本研究中，液体活检与组织活检结果对比，临床疗效无差异，与Oxnard等[17]的研究结果一致。

综上所述，奥希替尼治疗T790M阳性EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者临床效果显著，治疗效果优于T790M阴性患者，且不良反应发生率低，对脑转移患者也有良好效果，液体活检可作为不能行组织基因检测患者的补充手段。

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