刘少壮，黄 鑫，柳悄然，刘 腾，仲明惟，张光永，胡三元

(山东大学齐鲁医院，山东 济南，250012)

肥胖症、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是世界范围内广泛流行的重要慢性疾病，发病率逐年递增，严重危害人类健康。2016年中国以高达9千万的肥胖症与1.29亿的糖尿病患者进入了肥胖症与糖尿病“双世界第一”的时代[1]。目前，我国成人糖尿病患病率为10.96%[2]。超重、肥胖及缺乏运动是糖尿病的主要风险因素，90%的T2DM与体重增加有关。在我国BMI≥30 kg/m2的人群中，糖尿病发病率约为21.1%，而糖尿病前期的比例高达43.6%[2]。

与我国严峻的糖尿病流行趋势相对应的是我国更加严峻的糖尿病控制。传统糖尿病治疗包括“五驾马车”，主要是饮食控制、运动疗法、药物治疗、血糖监测及糖尿病教育。该方案只能延缓糖尿病的进程而不能根治，同时需要终生维持，疗效依赖于患者的依从性，因此许多患者将其形容为“精神枷锁”，从而导致糖尿病总体控制不佳。目前，我国仅32.2%的成人糖尿病患者接受规范治疗，而血糖的良好控制率约为49.2%，即我国仅有约15.8%的糖尿病患者血糖控制达标[2]。由糖尿病引起的心脑血管病、肾功能衰竭、视力减退及下肢截肢等，在我国每年造成数千亿的经济负担，是我国居民的主要死亡原因之一。

减重手术是目前唯一可根治糖尿病的治疗方法。1980年，美国东开罗莱纳大学Pories等[3]首次发现胃旁路术可显著缓解肥胖患者合并的糖尿病，开启了减重手术治疗糖尿病的新时代。2004年，一项涵盖136项研究、包括22 094例患者的Meta分析[4]显示，胃旁路术对糖尿病的治愈率为83.7%，改善率为93.2%。该研究为减重手术治疗糖尿病提供了坚实可靠的临床依据。时间过渡到2012年，新英格兰医学杂志同时发表了两项随机对照研究[5-6]，结果显示，手术治疗糖尿病的效果显著优于内科治疗，成为减重手术治疗糖尿病历史上里程碑式的截点，而减重手术治疗糖尿病也被克利夫兰诊所评选为2013年十大医学创新，位列首位。随后，新英格兰医学杂志、柳叶刀等著名医学期刊不断刊发手术与内科治疗糖尿病比较的5年数据[7-8]，结果显示减重手术完胜内科治疗。

目前，袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)、Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)是全球开展最广泛的两种减重手术[9]。研究表明[10]，减重手术可迅速、持久地缓解或改善肥胖合并的糖尿病，在严格选择适应证的前提下，术后糖尿病的完全缓解率高于80%，有效率在90%以上。此外，手术可显著减轻患者体重，通常可减掉患者多余体重的50%以上，对于肥胖症、糖尿病合并的高血压、冠心病、脂肪肝、糖尿病眼病、糖尿病肾病、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征及女性不孕症等均有显著疗效[10-14]。一系列高级别临床证据的出现促进了糖尿病指南的不断更新。美国糖尿病协会(American diabetes association，ADA)于2009年将减重手术治疗糖尿病写入了糖尿病的治疗指南，而中华医学会糖尿病学分会于2010年将手术治疗糖尿病写入了指南[15]。此外，国内外减重外科同道制定并推出了多版手术治疗糖尿病的指南性文件，包括国际糖尿病联盟(international diabetes federation，IDF)手术治疗糖尿病声明[16]、肥胖与代谢紊乱手术国际联盟-亚太地区减肥手术共识[17]、中华医学会糖尿病学分会联合外科学分会共同制定的“手术治疗糖尿病专家共识”[18]及2014年11月中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会推出的《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南》[19]等。2016年6月，“代谢手术作为2型糖尿病治疗方案：国际糖尿病组织联合声明”在ADA官方杂志Diabetes Care发布[20]，此声明得到包括ADA、IDF、英国糖尿病学会、中华医学会糖尿病学分会等45个国际组织的官方支持与认可，国际糖尿病指南迎来百年以来最猛烈的改动。此外，此前种类繁多的减重手术名词，包括减重手术、糖尿病手术、胃肠道代谢手术等统一称为“减重与代谢手术(Bariatric/Metabolic Surgery)”。

虽然减重与代谢手术对T2DM具有肯定的治疗效果，但手术改善糖代谢的机制仍不明确。2008年发表在Science上的一篇评论文章对减重与代谢外科医生提出了批评：大多数外科医生好像在真空中做手术一样，根本不去考虑他们所做的手术是通过什么机制起作用[21]。笔者所在的中心于2006年12月开展了首例腹腔镜胃袖状切除术[22]，是国内最早开展此手术的单位之一，我们同期开展了手术治疗糖尿病的机制研究。现将减重与代谢手术治疗糖尿病的机制作一综述。

1 减重与代谢手术后胰岛素抵抗与β细胞胰岛功能的变化

T2DM的主要发病机制为胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能紊乱。减重与代谢手术治疗糖尿病的机制包括改善胰岛素敏感性、增强β细胞功能两方面。

在临床及动物实验研究中，使用HOMA、高胰岛素-正葡萄糖钳夹(hyperinsulinemic-euglycemic clamp)等不同评估方法研究胰岛素敏感性的结果存在较大差异。综合分析本课题组及国内外同类研究，结果显示：(1)减重与代谢手术后早期胰岛素敏感性即迅速升高；(2)不合并糖尿病的患者主要表现为肝胰岛素敏感性的升高；(3)合并糖尿病的患者中，肝胰岛素敏感性、外周胰岛素敏感性均迅速升高，而且以肝胰岛素敏感性升高为主；(4)减重与代谢手术后中晚期外周胰岛素敏感性显著升高，与患者体重下降的结果一致。(5)糖尿病缓解后复发与胰岛素敏感性的再次受损有关。进一步对胰岛素信号通路的研究显示，减重与代谢手术后患者或实验动物肝脏、骨骼肌、脂肪胰岛素信号通路均显著增强[23-27]。

β细胞功能紊乱包括β细胞对葡萄糖刺激的反应降低与分泌异常、β细胞数量与结构的变化。多数研究显示，RYGB术后餐后胰岛素分泌(通过肠胰轴引起的外源性胰岛素分泌)迅速变化，表现为第一时相胰岛素分泌更加迅速、量更高，甚至引起高胰岛素血症低血糖现象，但此变化维持时间较短[28-29]。静脉注射葡萄糖后胰岛素释放(内源性胰岛素分泌)的变化报道不一。研究显示[28]，内源性胰岛素分泌在RYGB术后早期呈渐进性变化。但亦有研究报道，RYGB术后内源性胰岛素分泌变化甚微，β细胞功能仍处于严重受损的状态。这与高血糖钳夹评估的结果相符，即便RYGB术后多年，内源性胰岛素分泌仍无显著变化[29-30]。综合分析显示，减重手术后糖尿病患者外源性胰岛素分泌显著增强，而内源性胰岛素分泌无显著改善，胰岛素分泌功能的增强是肠胰轴等作用的结果，不依赖于血糖水平的变化。

目前，减重与代谢手术能否促进胰腺β细胞增殖尚存有争议。本课题组的动物实验研究显示[27]，SG、十二指肠空肠旁路手术(duodenal jejunal bypass surgery，DJB)显著减轻了β细胞凋亡，β细胞团面积显著大于假手术组。而Zhou等[31]基于GK大鼠的研究显示，胃旁路手术后大鼠β细胞团增加，但增殖与凋亡无显著变化。胃旁路术存在一项远期发生的特殊并发症——高胰岛素血症低血糖，这部分患者均需行胰腺部分切除术[32-34]。Service等[32]报道了6例胃旁路手术后发生高胰岛素血症低血糖患者切除胰腺的病理检查，发现6例患者均存在胰岛母细胞增生、β细胞群增大。而Meier等[35]将上述6例高胰岛素血症患者的胰腺组织与尸检所得胰腺组织(31例肥胖、16例非肥胖)进行了病理比较，结果发现高胰岛素血症患者并未有β细胞团的增大、β细胞增殖，同时未发现β细胞形成、凋亡减低的证据。因此，他们推测胃旁路手术后高胰岛素血症低血糖是β细胞功能不恰当增强的结果，术后并无β细胞增殖。亦有研究显示，该部分患者并不存在胰岛素分泌不恰当的情况[36]。由于获得人体胰腺组织十分困难，因此减重手术后是否存在胰腺β细胞增殖仍存有巨大争议。

由上可见，胰岛素敏感性的改善、胰岛素分泌功能的增强是减重与代谢手术后糖尿病缓解的主要机制，而关于术后β细胞形态学变化的结论尚不统一。那么，减重与代谢手术通过何种机制改善胰岛素敏感性、β细胞功能呢？

2 减重与代谢手术后的体重下降与糖尿病缓解

2.1 依赖于减重效果的降糖作用 超重与肥胖是糖尿病的主要风险因素，90%的T2DM与体重增加相关，而超重、肥胖可使糖尿病负担增加44%，BMI越高，T2DM患者的HbA1c越难达标[37]。减重与代谢手术通常可减掉患者50%～80%的多余体重。因此，体重下降无疑是减重与代谢手术后糖尿病缓解的重要因素，相关证据如下。

首先，可调节胃束带术(adjustable gastric banding,AGB)等单纯限制性手术可显著缓解患者的糖尿病，而且糖尿病缓解与手术后显著的减重效果均出现在术后数周至数月，两者时间一致[38-39]，因此手术的减重作用无疑是其缓解糖尿病的机制之一。其次，Meta分析结果显示，手术的减重效果越好，术后糖尿病的缓解率越高。AGB、胃成形术、胃旁路术、胆胰转流术等四种手术后的多余体重减少百分比分别为46.2%、55.0%、59.7%、63.6%，而四种手术后糖尿病的总体缓解率分别为56.7%、79.7%、80.3%、95.1%[38]。再次，对糖尿病缓解后复发、影响糖尿病长期缓解因素的部分研究显示，糖尿病的复发与患者较低的术前BMI、术后多余体重减少百分比、较高的体重复增有关[40-42]，多余体重减少百分比是术后糖尿病缓解的唯一预测因子。此外，减重与代谢手术后中长期患者外周胰岛素敏感性显著升高，与患者体重下降结果一致。综上分析可见，减重与代谢手术引起的体重下降是糖尿病缓解的重要机制之一。

2.2 不依赖于减重效果的降糖作用 除了体重下降引起的降糖作用外，减重与代谢手术还具有不依赖于减重效果的降糖作用，相关证据如下。

首先，糖尿病通常在减重与代谢手术后数天至数周内即迅速出现缓解，表现为胰岛素敏感性的迅速升高，远早于显著的体重下降发生的时间(术后数周至数月)[38-39]，此现象表明，糖尿病的迅速缓解不依赖于手术的减重作用。其次，与饮食控制、AGB相比，在手术引起相等量的体重下降的情况下，减重与代谢手术对血糖的控制更好[38]。再次，对糖尿病缓解后复发、影响糖尿病长期缓解的因素的研究显示，术前糖尿病的严重程度是T2DM缓解后复发最强的独立预测因子[42]，术前BMI、术后体重下降量与糖尿病缓解率无关[43]。此外，本课题组利用SG、DJB术后糖尿病缓解-复发模型的研究显示，糖尿病的缓解、复发均不依赖于术后的体重变化[27,44]。上述研究表明，减重与代谢手术缓解糖尿病可不依赖于手术的减重作用，手术尚具有一种独立的抗糖尿病作用。

3 胃肠道与减重与代谢手术不依赖于体重下降的治疗糖尿病的作用

RYGB是目前减重与代谢手术治疗糖尿病的金标准术式，而胆胰分流-十二指肠转位术是目前糖尿病缓解率最高的减重与代谢手术。对RYGB、胆胰分流-十二指肠转位术两种术式的分析表明，其不依赖于减重效果的治疗糖尿病的作用与手术引起的3种显著的解剖、生理学改变有关，包括：(1)旷置了大部分胃，仅剩一个容积很小的胃储袋，导致胃的容积大大减少而且食物不再与旷置的胃接触；(2)旷置了十二指肠、近段空肠，食糜不再经过此段小肠(近端小肠)；(3)末段回肠(远端小肠)相当于被上提了旷置的胃、近端小肠的长度，加之不再受幽门控制，食糜可快速接触远端小肠。上述改变在减重与代谢手术治疗糖尿病作用的研究中分别产生了若干假说。

3.1 胃的作用 对胃在减重与代谢手术缓解糖尿病的作用与机制的研究形成了“Ghrelin假说”。Ghrelin主要由胃产生，对促进食欲、增加脂肪积聚、调节能量代谢平衡、形成肥胖与胰岛素抵抗有重要作用[45]。“Ghrelin假说”认为，手术旷置了可产生90%以上Ghrelin的胃、十二指肠，使Ghrelin水平下降，降低了食欲与进食量、改善了胰岛功能与糖代谢，从而使糖尿病得以缓解[39,45]。对SG的临床与动物实验研究表明，此手术可有效缓解糖尿病，Ghrelin水平下降，而且在取得相同减重效果的情况下，SG对糖尿病的缓解率高于饮食控制、AGB等治疗[46-47]。上述结果表明，SG同样具有不依赖于减重效果的降糖作用，有力的证明了“Ghrelin假说”。与该假说不一致的是，不同的临床研究对胃旁路手术后Ghrelin水平变化的报道不尽相同，约42%的研究报道了Ghrelin水平在胃旁路手术后降低、35%无改变、23%升高[48]，但术后糖尿病的缓解却是一致的。结果提示，胃旁路手术对糖尿病的缓解不依赖于Ghrelin的变化。Chambers等[49]的研究表明，SG术后，Ghrelin缺陷大鼠仍表现出了显著的降糖效果，与对照组无显著差异。此研究有力的证实了SG对糖尿病的缓解不依赖于Ghrelin。此外，进一步对RYGB与SG比较的研究表明，主要由末段回肠分泌的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)、肽YY(peptide YY，PYY)两种激素在两种手术后均显著升高，而且升高程度相同[50-53]。综合上述结果可得出以下结论：胃的解剖、生理学变化在胃旁路手术缓解T2DM中的作用不仅仅局限于Ghrelin的作用，还存在一种与小肠密切相关的作用。

关于胃在减重与代谢手术治疗T2DM中的作用，上海东方医院的朱江帆教授提出了“胃中心假说”[54]。该假说认为，胃大弯很可能存在某种产生未知因子的特殊细胞，参与糖脂代谢的调节。减重与代谢手术减少了食物对胃的刺激，该因子分泌减少，从而使糖尿病得到缓解。

3.2 小肠的作用 对小肠在胃旁路手术缓解T2DM中的作用与机制的研究主要形成了“近端小肠假说”与“远端小肠假说”。

“近端小肠假说”认为，胃旁路手术旷置了近端小肠(十二指肠、近段空肠)，使食糜不再经过此段小肠，抑制了某种与胰岛素抵抗形成有关的“激素/信号”的分泌，从而使T2DM得以缓解[39]。Rubino等[55]利用DJB证实不切除胃、仅旷置近端小肠即可显著改善GK大鼠的糖尿病，而当食糜通过近端小肠时，手术失去了对糖尿病的治疗作用。对腔内十二指肠袖状旷置术的临床与动物实验研究同样证实了旷置近端小肠对T2DM的治疗作用[56-57]，为“近端小肠假说”提供了进一步的实验依据。

“远端小肠假说”认为，胃旁路手术将大部分胃与近端小肠旷置，同时胃排空不再受幽门调节，食糜可快速接触末段回肠(远端小肠)，刺激了主要由此段小肠肠上皮L细胞分泌的GLP-1、PYY等激素的分泌，显著升高胰岛素敏感性、增强β细胞的胰岛素分泌功能，并可能促进β细胞增殖、抑制其凋亡，从而使T2DM得以缓解[58-59]。本课题组[60-61]、Cummings等[62]对回肠转位术(ileal interposition，IT)的研究为“远端小肠假说”提供了进一步的实验依据。IT将远端小肠转位至近段空肠，仅使食糜快速接触远端小肠而并不旷置近端小肠，加强了胰高血糖素原的表达，增加了L-细胞的数量，引起GLP-1分泌增加，从而改善了糖代谢与β细胞功能[63]。

不论是“近端小肠假说”还是“远端小肠假说”，均表明小肠在胃旁路手术缓解T2DM的机制中发挥着重要作用。然而，“近端小肠假说”、“远端小肠假说”虽然各自成立，但不能相互解释。在对小肠作用的后续研究中，我们设计了十二指肠空肠旁路术联合回肠转位术(DJB+IT)，对DJB+IT、DJB、IT三种手术治疗T2DM的效果进行了统计学分析，结果表明：(1)旷置近端小肠、转位远端小肠均可独立地缓解T2DM；(2)在使食糜快速接触远端小肠的手术中，手术缓解T2DM的效果与食糜接触远端小肠通过的距离相关；(3)在同时产生上述两种效果的手术中，旷置近端小肠、转位远端小肠具有交互作用；(4)术后时间、手术与时间的交互作用同样与术后糖尿病的缓解密切相关。因此，我们得出以下结论：整个小肠作为一个整体参与RYGB缓解T2DM的机制[61]。

4 小肠参与减重与代谢手术改善糖代谢的机制

肠道是人体最大的内分泌器官，具有重要的糖脂代谢调节作用。在T2DM的发生发展过程中，胃肠道激素、胆汁酸、肠道菌群、肠-脑-肝对话、小肠重构、肠道区域免疫变化等因素相互影响、紧密联系，通过复杂的网络系统并共同发挥作用。因此，多种控制血糖的药物也以肠道为治疗靶点，如GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂、SGLT抑制剂、α糖苷酶抑制剂等。T2DM虽然以胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍为患病基础，但越来越多的证据表明，T2DM是一种肠道功能性疾病。事实上，Rollo[64]于1979年即已提出，糖尿病的主要病变在胃肠道。减重与代谢手术后，小肠的糖脂代谢调节功能发生显著变化，通过“一篮子”机制调节机体糖代谢，缓解了糖尿病。

4.1 胃肠道激素 目前有30余种激素基因在胃肠道中表达，100余种激素活性肽自胃肠道释放。本课题组及国内外同类研究显示，减重与代谢手术后，Ghrelin、GLP-1、PYY、胆囊收缩素等胃肠道激素水平显著升高，通过提高胰岛素敏感性、增强胰岛功能、抑制胰岛凋亡、促进胰岛增殖等机制改善糖代谢[27,46,60-61]。此外，GLP-1等激素还可通过肠脑肝对话机制在减重与代谢手术后发挥改善糖代谢的作用[65]。但利用Ghrelin缺陷小鼠的研究表明，SG改善糖代谢的作用不依赖于Ghrelin[49]。此外，使用GLP-1受体拮抗剂并不降低胃旁路手术改善糖尿病的作用[66]。因此，虽然术后GLP-1等胃肠道激素水平的变化可改善机体的糖代谢，但手术改善糖代谢的机制并不依赖于上述激素的变化。

4.2 胆汁酸 胆汁酸由胆固醇在肝内经过一系列酶促反应生成，绝大部分以结合胆汁酸的形式存在。胆汁酸合成后被贮存于胆囊，在食物刺激下初级结合型胆汁酸被排入十二指肠，并与食物中的脂肪混合，小部分在肠道菌群的作用下脱羧基形成次级胆汁酸盐随大便排出，剩余大部分在回肠经“肠-肝循环”重吸收入门静脉回流入肝[67]。胆汁酸主要通过法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor，FXR)、G蛋白偶联胆汁酸受体1或TGR5参与机体的糖脂代谢调节[68]。本课题组与国际同类研究表明，减重与代谢手术后糖尿病患者及大鼠的血清胆汁酸水平显著升高，胆汁酸各组分发生显著变化，以牛磺酸结合胆汁酸水平升高最为明显[69]。术后血清总胆汁酸水平升高，并非肝脏胆汁酸合成增多，主要归因于肠道重吸收增强。Ryan等[70]的研究表明，敲除FXR后，SG改善糖代谢的作用降低，表明FXR是减重与代谢手术后糖代谢改善的关键环节。基于相关研究成果，我们认为，减重与代谢手术加快了胆汁酸与末端回肠的接触，一方面，肠道中的胆汁酸可直接激活L细胞上的TGR5、FXRα受体，引起GLP-1、FGF19的分泌增多及分泌高峰提前；另一方面，通过增加胆汁酸在末端小肠的重吸收，引起血清中胆汁酸浓度的增高，进一步激活位于肝脏、肌肉、脂肪、胰岛β细胞上的TGR5、FXRα两种受体发挥调控机体血糖稳态及胰岛素敏感性的作用。

4.3 肠道菌群 人体肠道中定植着数量庞大、种类繁多的肠道菌群，其细胞数量高达1014，所携带的基因数是人体自身基因总数的100倍。肠道菌群的组成、功能与宿主间存在动态平衡，即肠道稳态。肠道稳态的失衡是肥胖症、糖尿病发生的重要因素[71]。

减重手术后肠道动力、肠内容物及肠道pH值等发生快速、显著的变化，引起了体内肠道菌群定植的迅速变化。Kong等[72]、Tremaroli等[73]的研究结果显示，RYGB、SG术后肥胖个体肠道菌群的丰富性显著增加，部分变形菌门、拟杆菌门升高而厚壁菌门显著下降。而Ryan等[70]的报道则与之相反，该研究发现，SG术后糖尿病小鼠拟杆菌门显著下降。本课题组研究证实，DJB术后糖尿病大鼠厚壁菌门升高，拟杆菌门、大肠杆菌显著降低。通过高脂饮食诱导糖尿病复发后，复发组大鼠厚壁菌门降低，拟杆菌门与变形菌门升高，大肠杆菌升高。大肠杆菌的产物脂多糖亦发生相应变化，通过调节机体慢性低水平炎症水平，在糖尿病缓解、缓解后复发中起关键作用[74]。此外，肠道菌群可能通过影响短链脂肪酸代谢[70]、胆汁酸代谢[70]、肠道激素[71]等调节减重与代谢手术后机体的糖脂代谢。

宁光院士团队最近的研究发现，多形拟杆菌(BT菌)可降低小鼠血清谷氨酸浓度，达到减重效果。减重手术后肥胖患者肠道内下降的BT菌明显升高，血清谷氨酸水平亦明显下降，提示BT菌水平的恢复可能有助于肥胖患者的糖脂代谢调节[75]。

4.4 肠道重构 小肠绒毛的上皮包括肠细胞、内分泌细胞、杯状细胞、潘氏细胞4种。小肠内约有20余种内分泌细胞，针对不同的肠内容物分泌不同的激素，包括GLP-1、GIP、胆囊收缩素、PYY等。此外，这些数量较少的内分泌细胞上还分布有葡萄糖、脂肪酸等物质的受体，将相关信号通过肠神经系统传递给数量较大的肠细胞，上调SGLT等增加葡萄糖吸收。

胃旁路手术使小肠发生重排，胆胰袢、食物袢、共同袢发生了适应性变化。其内的肠上皮细胞数量、密度、功能等均发生了显著变化[76-78]。主要表现为：(1)胆胰支肠管变细、肠壁变薄，食物支与共同支肠管变粗、肠壁变厚，肠上皮面积显著增加；(2)不同内分泌细胞的数量和/或密度发生显著变化(升高或降低)；(3)部分肠道吸收葡萄糖的能力增强；(4)肠细胞利用葡萄糖的方式发生显著变化，表现为磷酸戊糖途径的增强。

对减重与代谢手术后肠道形态、功能重构的研究目前仍较少，术后葡萄糖、脂质等营养感受、进而吸收与利用等机制的变化均有待进一步的深入研究。

4.5 肠脑肝对话 下丘脑是机体的能量代谢中枢，由多个相互联系的核团组成，包括弓状核、室旁核、下丘脑外侧区、腹内侧核、背内侧核。弓状核中有两个不同的神经元群，分别为阿黑皮素原/可卡因-安他非明转录调节肽共分泌神经元(pro-opiomelanocortin/cocaine and amphetamine regulated transcript peptide co-secreting neurons，POMC/CART)、神经肽Y/刺鼠基因相关肽共分泌神经元(neuropeptide Y/agouti gene-related peptide co-secreting neurons，NPY/AgRP)。POMC/CART神经元、NPY/AgRP神经元可接受多种信号刺激，包括来自胃肠道的神经冲动及葡萄糖、长链脂肪酸等营养物质，GLP-1、PYY等肠道激素，胰岛素，以Leptin为代表的脂肪因子的刺激，共同调节机体的肝脏葡萄糖输出，表现为一种“脑-肝对话”。2008年Wang等[79]首次在Nature上提出了“肠-脑-肝轴”的概念，正常生理状态下，小肠内葡萄糖与长链脂肪酸通过葡萄糖感受[80]、脂质感受[81]引发的神经冲动可通过迷走神经传至下丘脑，间接引起弓状核内POMC/CART神经元兴奋性升高、NPY/AgRP神经元兴奋性降低，从而减少肝脏的葡萄糖输出。高脂饮食可引起十二指肠营养物质感受障碍，导致肝脏葡萄糖产生调节异常。Breen等[82]通过向DJB术后糖尿病大鼠空肠内单独灌注长链脂肪酸、联合灌注脂酰辅酶A合成抑制剂Triacsin C抑制LCFA-CoAs形成等实验证实，空肠脂质感受在DJB改善糖尿病大鼠肝脏葡萄糖产生中的作用。本课题组前期研究证实，SG、DJB、IT术后下丘脑POMC神经元、NPY神经元活性均显著增强，但POMC神经元的活性高于NPY神经元活性；POMC神经元上的GLP-1受体表达量显著增强。表明减重与代谢手术后下丘脑能量代谢中枢发生显著变化，与肝脏胰岛素敏感性改善密切相关。对SG联合迷走神经切断术的研究显示，联合迷走神经切断并不影响大鼠糖尿病的改善，表明除了神经调节外，肠-脑-肝对话尚存在一种体液调节机制[83]。

除上述机制外，肠道区域特异性免疫亦参与减重与代谢手术对机体糖脂代谢的调节，相关机制包括调节机体全身免疫、与肠道菌群相互影响、参与肠脑肝对话等。此外，小肠参与减重与代谢手术调节机体糖脂代谢的上述各机制并不是孤立的，相互之间密切关联、影响，是一个复杂的代谢网络。

综上所述，减重与代谢手术可显著改善机体的胰岛素抵抗，增强胰岛功能，从而改善机体糖代谢。小肠在减重与代谢手术改善糖代谢机制中发挥核心作用。在相关研究基础上，我们提出了减重与代谢手术治疗糖尿病的“小肠中心假说”，该假说主要包括以下内容：(1)手术后胃的作用与小肠的作用密切相关。(2)旷置近端小肠、转位远端小肠均可显著改善糖代谢，两者具有交互作用。近端小肠、远端小肠存在对话机制，小肠作为一个整体参与手术后糖脂代谢的改善。(3)术后小肠调节机体糖代谢的具体机制主要包括：肠道激素、胆汁酸代谢、肠道功能重构、肠道菌群及其代谢产物、肠道区域免疫变化、肠-脑-肝器官间对话等，上述具体机制相互关联，通过复杂的代谢网络调节机体糖代谢。

参考文献：

[1] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC).Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014:a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants[J].Lancet,2016,387(10026):1377-1396.

[2] Wang L,Gao P,Zhang M,et al.Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013[J].JAMA,2017,317(24):2515-2523.

[3] Pories WJ,Swanson MS,MacDonald KG,et al.Who would have thought it?An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus[J].Ann Surg,1995,222(3):339-350.

[4] Buchwald H,Avidor Y,Braunwald E,et al.Bariatric surgery:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2004,292(14):1724-1737.

[5] Schauer PR,Kashyap SR,Wolski K,et al.Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes[J].N Engl J Med,2012,366(17):1567-1576.

[6] Mingrone G,Panunzi S,De Gaetano A,et al.Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2012,366(17):1577-1585.

[7] Schauer PR,Bhatt DL,Kirwan JP,et al.Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy for Diabetes-5-Year Outcomes[J].N Engl J Med,2017,376(7):641-651.

[8] Mingrone G,Panunzi S,De Gaetano A,et al.Bariatric-metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes:5 year follow-up of an open-label,single-centre,randomised controlled trial[J].Lancet,2015,386(9997):964-973.

[9] Angrisani L,Santonicola A,Iovino P,et al.Bariatric Surgery and Endoluminal Procedures:IFSO Worldwide Survey 2014[J].Obes Surg,2017,27(9):2279-2289.

[10] Puzziferri N,Roshek TB 3rd,Mayo HG,et al.Long-term follow-up after bariatric surgery:a systematic review[J].JAMA,2014,312(9):934-942.

[11] Butterworth J,Deguara J,Borg CM.Bariatric Surgery,Polycystic Ovary Syndrome,and Infertility[J].J Obes,2016,2016:1871594.

[12] Kwok CS,Pradhan A,Khan MA,et al.Bariatric surgery and its impact on cardiovascular disease and mortality:a systematic review and meta-analysis[J].Int J Cardiol,2014,173(1):20-28.

[13] Müller-Stich BP,Fischer L,Kenngott HG,et al.Gastric bypass leads to improvement of diabetic neuropathy independent of glucose normalization--results of a prospective cohort study (DiaSurg 1 study)[J].Ann Surg,2013,258(5):760-765.

[14] Banks J,Adams ST,Laughlan K,et al.Roux-en-Y gastric bypass could slow progression of retinopathy in type 2 diabetes:a pilot study[J].Obes Surg,2015,25(5):777-781.

[15] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[S].中国糖尿病杂志,2012,20(1):S1.

[16] Dixon JB,Zimmet P,Alberti KG,et al.Bariatric surgery:an IDF statement for obese Type 2 diabetes[J].Diabet Med,2011,28(6):628-642.

[17] Kasama K,Mui W,Lee WJ,et al.IFSO-APC consensus statements 2011[J].Obes Surg,2012,22(5):677-684.

[18] 中华医学会糖尿病学分会.手术治疗糖尿病专家共识[J].中国实用外科杂志,2011,3(5):367-370.

[19] 中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会.中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南(2014)[S].中国实用外科杂志,2014,34(11):1005-1010.

[20] Rubino F,Nathan DM,Eckel RH,et al.Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes:A Joint Statement by International Diabetes Organizations[J].Diabetes Care,2016,39(6):861-877.

[21] Couzin J.Medicine.Bypassing medicine to treat diabetes[J].Science,2008,320(5875):438-440.

[22] 胡三元,Frezza EE,李峰,等.腹腔镜胃袖套状切除减肥术(附1例报告)[J].腹腔镜外科杂志,2007,12(5):370-373.

[23] Severino A,Castagneto-Gissey L,Raffaelli M,et al.Early effect of Roux-en-Y gastric bypass on insulin sensitivity and signaling[J].Surg Obes Relat Dis,2016,12(1):42-47.

[24] Albers PH,Bojsen-Møller KN,Dirksen C,et al.Enhanced insulin signaling in human skeletal muscle and adipose tissue following gastric bypass surgery[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2015,309(5):R510-524.

[25] Sun D,Wang K,Yan Z,et al.Duodenal-jejunal bypass surgery up-regulates the expression of the hepatic insulin signaling proteins and the key regulatory enzymes of intestinal gluconeogenesis in diabetic Goto-Kakizaki rats[J].Obes Surg,2013,23(11):1734-1742.

[26] Hu C,Su Q,Li F,et al.Duodenal-Jejunal bypass improves glucose homeostasis in association with decreased proinflammatory response and activation of JNK in the liver and adipose tissue in a T2DM rat model[J].Obes Surg,2014,24(9):1453-1462.

[27] Liu T,Zhong MW,Liu Y,et al.Diabetes recurrence after metabolic surgeries correlates with re-impaired insulin sensitivity rather than beta-cell function[J].World J Gastroenterol,2017,23(19):3468-3479.

[28] Dirksen C,Jørgensen NB,Bojsen-Møller KN,et al.Mechanisms of improved glycaemic control after Roux-en-Y gastric bypass[J].Diabetologia,2012,55(7):1890-1901.

[29] Dirksen C,Eiken A,Bojsen-Møller KN,et al.No Islet Cell Hyperfunction,but Altered Gut-Islet Regulation and Postprandial Hypoglycemia in Glucose-Tolerant Patients 3 Years After Gastric Bypass Surgery[J].Obes Surg,2016,26(9):2263-2267.

[30] Salehi M,Woods SC,D'Alessio DA.Gastric bypass alters both glucose-dependent and glucose-independent regulation of islet hormone secretion[J].Obesity(Silver Spring),2015,23(10):2046-2052.

[31] Zhou X,Qian B,Ji N,et al.Pancreatic hyperplasia after gastric bypass surgery in a GK rat model of non-obese type 2 diabetes[J].J Endocrinol,2016,228(1):13-23.

[32] Service GJ,Thompson GB,Service FJ,et al.Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric-bypass surgery[J].N Engl J Med,2005,353(3):249-254.

[33] Cummings DE.Gastric bypass and nesidioblastosis-too much of a good thing for islets?[J].N Engl J Med,2005,353(3):300-302.

[34] Patti ME,McMahon G,Mun EC,et al.Severe hypoglycaemia post-gastric bypass requiring partial pancreatectomy:evidence for inappropriate insulin secretion and pancreatic islet hyperplasia[J].Diabetologia,2005,48(11):2236-2240.

[35] Meier JJ,Butler AE,Galasso R,et al.Hyperinsulinemic hypoglycemia after gastric bypass surgery is not accompanied by islet hyperplasia or increased beta-cell turnover[J].Diabetes Care,2006,29(7):1554-1559.

[36] Kim SH,Abbasi F,Lamendola C,et al.Glucose-stimulated insulin secretion in gastric bypass patients with hypoglycemic syndrome:no evidence for inappropriate pancreatic beta-cell function[J].Obes Surg,2010,20(8):1110-1116.

[37] Hossain P,Kawar B,El Nahas M.Obesity and diabetes in the developing world--a growing challenge[J].N Engl J Med,2007,356(3):213-215.

[38] Buchwald H,Estok R,Fahrbach K,et al.Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery:systematic review and meta-analysis[J].Am J Med,2009,122(3):248-256.e5.

[39] Thaler JP,Cummings DE.Minireview:Hormonal and metabolic mechanisms of diabetes remission after gastrointestinal surgery[J].Endocrinology,2009,150(6):2518-2525.

[40] Deitel M.Update:Why diabetes does not resolve in some patients after bariatric surgery[J].Obes Surg,2011,21(6):794-796.

[41] DiGiorgi M,Rosen DJ,Choi JJ,et al.Re-emergence of diabetes after gastric bypass in patients with mid- to long-term follow-up[J].Surg Obes Relat Dis,2010,6(3):249-253.

[42] Chikunguwo SM,Wolfe LG,Dodson P,et al.Analysis of factors associated with durable remission of diabetes after Roux-en-Y gastric bypass[J].Surg Obes Relat Dis,2010,6(3):254-259.

[43] Panunzi S,De Gaetano A,Carnicelli A,et al.Predictors of remission of diabetes mellitus in severely obese individuals undergoing bariatric surgery:do BMI or procedure choice matter?A meta-analysis[J].Ann Surg,2015,261(3):459-467.

[44] Liu SZ,Sun D,Zhang GY,et al.A high-fat diet reverses improvement in glucose tolerance induced by duodenal-jejunal bypass in type 2 diabetic rats[J].Chin Med J (Engl),2012,125(5):912-919.

[45] Cummings DE,Weigle DS,Frayo RS,et al.Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery[J].N Engl J Med,2002,346(21):1623-1630.

[46] Li F,Zhang G,Liang J,et al.Sleeve gastrectomy provides a better control of diabetes by decreasing ghrelin in the diabetic Goto-Kakizaki rats[J].J Gastrointest Surg,2009,13(12):2302-2308.

[47] Langer FB,Reza Hoda MA,Bohdjalian A,et al.Sleeve gastrectomy and gastric banding:effects on plasma ghrelin levels[J].Obes Surg,2005,15(7):1024-1029.

[48] Ashrafian H,Athanasiou T,Li JV,et al.Diabetes resolution and hyperinsulinaemia after metabolic Roux-en-Y gastric bypass[J].Obes Rev,2011,12(5):e257-272.

[49] Chambers AP,Kirchner H,Wilson-Perez HE,et al.The effects of vertical sleeve gastrectomy in rodents are ghrelin independent[J].Gastroenterology,2013,144(1):50-52.e5.

[50] Peterli R,Wölnerhanssen B,Peters T,et al.Improvement in glucose metabolism after bariatric surgery:comparison of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and laparoscopic sleeve gastrectomy:a prospective randomized trial[J].Ann Surg,2009,250(2):234-241.

[51] Basso N,Capoccia D,Rizzello M,et al.First-phase insulin secretion,insulin sensitivity,ghrelin,GLP-1,and PYY changes 72 h after sleeve gastrectomy in obese diabetic patients:the gastric hypothesis[J].Surg Endosc,2011,25(11):3540-3550.

[52] Romero F,Nicolau J,Flores L,et al.Comparable early changes in gastrointestinal hormones after sleeve gastrectomy and Roux-En-Y gastric bypass surgery for morbidly obese type 2 diabetic subjects[J].Surg Endosc,2012,26(8):2231-2239.

[53] Lee WJ,Chen CY,Chong K,et al.Changes in postprandial gut hormones after metabolic surgery:a comparison of gastric bypass and sleeve gastrectomy[J].Surg Obes Relat Dis,2011,7(6):683-690.

[54] Zhu J,Gupta R,Safwa M.The Mechanism of Metabolic Surgery:Gastric Center Hypothesis[J].Obes Surg,2016,26(7):1639-1641.

[55] Rubino F,Forgione A,Cummings DE,et al.The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes[J].Ann Surg,2006,244(5):741-749.

[56] Aguirre V,Stylopoulos N,Grinbaum R,et al.An endoluminal sleeve induces substantial weight loss and normalizes glucose homeostasis in rats with diet-induced obesity[J].Obesity(Silver Spring),2008,16(12):2585-2592.

[57] Schouten R,Rijs CS,Bouvy ND,et al.A multicenter,randomized efficacy study of the EndoBarrier Gastrointestinal Liner for presurgical weight loss prior to bariatric surgery[J].Ann Surg,2010,251(2):236-243.

[58] Baggio LL,Drucker DJ.Biology of incretins:GLP-1 and GIP[J].Gastroenterology,2007,132(6):2131-2157.

[59] Drucker DJ.The role of gut hormones in glucose homeostasis[J].J Clin Invest,2007,117(1):24-32.

[60] Wang TT,Hu SY,Gao HD,et al.Ileal transposition controls diabetes as well as modified duodenal jejunal bypass with better lipid lowering in a nonobese rat model of type II diabetes by increasing GLP-1[J].Ann Surg,2008,247(6):968-975.

[61] Liu S,Zhang G,Wang L,et al.The entire small intestine mediates the changes in glucose homeostasis after intestinal surgery in Goto-Kakizaki rats[J].Ann Surg,2012,256(6):1049-1058.

[62] Cummings BP,Strader AD,Stanhope KL,et al.Ileal interposition surgery improves glucose and lipid metabolism and delays diabetes onset in the UCD-T2DM rat[J].Gastroenterology,2010,138(7):2437-2446.

[63] Patriti A,Aisa MC,Annetti C,et al.How the hindgut can cure type 2 diabetes. Ileal transposition improves glucose metabolism and beta-cell function in Goto-kakizaki rats through an enhanced Proglucagon gene expression and L-cell number[J].Surgery,2007,142(1):74-85.

[64] Rollo J.An account of two cases of diabetes mellitus,with remarks as they arose during the progress of the cure[N].London:Dilly,1797.

[65] Berthoud HR,Shin AC,Zheng H.Obesity surgery and gut-brain communication[J].Physiol Behav,2011,105(1):106-119.

[66] Jiménez A,Casamitjana R,Viaplana-Masclans J,et al.GLP-1 action and glucose tolerance in subjects with remission of type 2 diabetes after gastric bypass surgery[J].Diabetes Care,2013,36(7):2062-2069.

[67] Russell DW.Fifty years of advances in bile acid synthesis and metabolism[J].J Lipid Res,2009,50 Suppl:S120-S125.

[68] Houten SM,Watanabe M,Auwerx J.Endocrine functions of bile acids[J].EMBO J,2006,25(7):1419-1425.

[69] Zhang X,Wang Y,Zhong M,et al.Duodenal-Jejunal Bypass Preferentially Elevates Serum Taurine-Conjugated Bile Acids and Alters Gut Microbiota in a Diabetic Rat Model[J].Obes Surg,2016,26(8):1890-1899.

[70] Ryan KK,Tremaroli V,Clemmensen C,et al.FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy[J].Nature,2014,509(7499):183-188.

[71] Tilg H,Moschen AR.Microbiota and diabetes:an evolving relationship[J].Gut,2014,63(9):1513-1521.

[72] Kong LC,Tap J,Aron-Wisnewsky J,et al.Gut microbiota after gastric bypass in human obesity:increased richness and associations of bacterial genera with adipose tissue genes[J].Am J Clin Nutr,2013,98(1):16-24.

[73] Tremaroli V,Karlsson F,Werling M,et al.Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation[J].Cell Metab,2015,22(2):228-238.

[74] Zhong MW,Liu SZ,Zhang GY,et al.Alterations in gut microbiota during remission and recurrence of diabetes after duodenal-jejunal bypass in rats[J].World J Gastroenterol,2016,22(29):6706-6715.

[75] Liu R,Hong J,Xu X,et al.Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention[J].Nat Med,2017,23(7):859-868.

[76] Saeidi N,Meoli L,Nestoridi E,et al.Reprogramming of intestinal glucose metabolism and glycemic control in rats after gastric bypass[J].Science,2013,341(6144):406-410.

[77] Baud G,Daoudi M,Hubert T,et al.Bile Diversion in Roux-en-Y Gastric Bypass Modulates Sodium-Dependent Glucose Intestinal Uptake[J].Cell Metab,2016,23(3):547-553.

[78] Rhee NA,Wahlgren CD,Pedersen J,et al.Effect of Roux-en-Y gastric bypass on the distribution and hormone expression of small-intestinal enteroendocrine cells in obese patients with type 2 diabetes[J].Diabetologia,2015,58(10):2254-2258.

[79] Wang PY,Caspi L,Lam CK,et al.Upper intestinal lipids trigger a gut-brain-liver axis to regulate glucose production[J].Nature,2008,452(7190):1012-1016.

[80] Breen DM,Rasmussen BA,Cté CD,et al.Nutrient-sensing mechanisms in the gut as therapeutic targets for diabetes[J].Diabetes,2013,62(9):3005-3013.

[81] Rasmussen BA,Breen DM,Lam TK.Lipid sensing in the gut,brain and liver[J].Trends Endocrinol Metab,2012,23(2):49-55.

[82] Breen DM,Rasmussen BA,Kokorovic A,et al.Jejunal nutrient sensing is required for duodenal-jejunal bypass surgery to rapidly lower glucose concentrations in uncontrolled diabetes[J].Nat Med,2012,18(6):950-955.

[83] Liu T,Zhong MW,Liu Y,et al.Effects of sleeve gastrectomy plus trunk vagotomy compared with sleeve gastrectomy on glucose metabolism in diabetic rats[J].World J Gastroenterol,2017,23(18):3269-3278.