王 雯,张峰睿 综述，缪应雷 审校

(昆明医科大学第一附属医院消化内科，昆明 650032)

克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是炎症性肠病(IBD)的两种主要类型。因仅在过去150年间开始流行[1]，IBD被认为是一类新型疾病。1932年有学者首次对CD进行了报道[2]。CD是一种反复发作的系统性炎症性自身免疫性疾病，主要累及胃肠道，好发于回肠末端和右半结肠，通常表现为腹痛、腹泻、体质量下降、腹部包块、肠梗阻等，可同时伴有肠外表现和免疫紊乱。CD的发病机制尚未完全明确，遗传易感性、免疫、环境、肠道微生态是目前最主要的研究热点[3]。CD的患病率为(3～20)/10万[4]，既往多见于发达国家，主要集中在北美和西欧。近年来，亚洲和南美的患病率有上升的趋势[5]，我国也呈现出相似的增长态势。

CD难治愈，易复发，糖皮质激素是目前一线治疗的基石，但仍有部分患者无法诱导缓解，或是在诱导缓解后不能维持缓解，病情反复发作，并且长期用药后易出现药物不良反应。尽管硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)、抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单抗对激素依赖型、激素抵抗型CD有效，却仍有一半以上的患者无法诱导缓解或长期维持缓解[6]，亟需探寻更好的治疗、管理方案。

近年来，抗TNF-α单抗联合免疫抑制剂被越来越多地应用于自身免疫性疾病的治疗[6]。有研究指出英夫利昔(IFX)联合MTX治疗类风湿性关节炎(RA)疗效满意[7]，这同时也为CD的治疗提供了新的可能。其次，对于AZA和6-MP治疗无效或不耐受的CD患者而言，MTX可作为其后续治疗的另一选择[8-9]。本文就IFX联合MTX治疗CD的临床优势与临床应用总结如下，旨在为临床医师提供新的治疗思路。

1 IFX

1998年，IFX被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗CD，是一种人-鼠嵌合型抗TNF-αIgG1单克隆抗体，其构成包括75%人源性成分和25%鼠源性成分。CD的发病机制尚未完全明确，促炎细胞因子TNF-α被普遍认为参与其中，具体包括：(1)TNF-α通过刺激细胞间黏附分子的表达来增加T淋巴细胞、中性粒细胞在炎症局部的聚集和活化；(2)TNF-α通过促进其他促炎细胞因子的生成来增强、放大炎症级联反应；(3)TNF-α通过触发成纤维细胞和巨噬细胞蛋白酶的释放来引起肠道损伤。

IFX治疗CD的机制包括：(1)IFX对可溶性TNF-α及巨噬细胞、T淋巴细胞表面的TNF-α具有高度特异性的亲和力，可作为中和剂与TNF-α靶向结合，抑制TNF-α与其受体的结合，拮抗其生物活性，阻断炎症反应；(2)IFX能激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)，引起活化T淋巴细胞和固有层淋巴细胞的凋亡；(3)IFX能下调血清和固有层中促炎细胞因子的分泌，如IL-1、IL-6、IL-18、IFN-γ等；(4)IFX能使趋化因子和黏附分子的表达减少，从而抑制炎性细胞向炎症部位的迁移；(5)IFX能调节促凋亡蛋白基因的转录，减少肠上皮细胞的凋亡；(6)IFX能抑制TNF-α对肠上皮细胞紧密连接蛋白表达、分布的影响，降低肠上皮通透性，保护肠黏膜屏障[10-11]。

IFX作为一种新型生物制剂，耐受性良好，但其不良反应也不容忽视[12]，主要包括感染、输液反应、恶性肿瘤、结核、药物性狼疮。IFX对孕期的影响还处于探索阶段，美国FDA批准其作为孕期B类用药，ECCO指南建议妊娠末3个月不使用IFX。

2 MTX

MTX是一种叶酸拮抗药物，自上世纪90年代以来作为一个免疫抑制剂被越来越多地应用于自身免疫性疾病，如RA、银屑病[13]。目前，MTX作为二线药物被用于AZA、6-MP治疗无效或不能耐受的IBD患者的治疗[8-9]。

MTX治疗CD的机制包括：(1)MTX能抑制二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原为具有生理活性的四氢叶酸，最终导致DNA、RNA、部分蛋白质合成受阻，进而抑制外周活化的T淋巴细胞，发挥免疫抑制和抗炎作用；(2)MTX能上调抗炎细胞因子IL-10和TGF-β的表达，同时下调促炎细胞因子IL-32和TNF-α的表达，促进黏膜愈合；(3)低剂量的MTX可以诱导T淋巴细胞的凋亡，抑制炎症介质的释放，如组胺等；(4)MTX在细胞内的代谢产物多聚谷氨酸化MTX也被认为具有抗炎效应，其药理作用与MTX相同[14-15]。

MTX的不良反应[13-17]常发生在胃肠道，如恶心、厌食，以及少数胃炎、腹泻。更加严重的不良反应包括肝脏毒性、肝纤维化、肝硬化、骨髓抑制及少数过敏性肺炎、机会性感染。MTX经肾脏代谢，其毒性会影响肾脏功能或导致脱水症。MTX可致流产、胎儿畸形，是目前唯一一个完全禁用于妊娠期和哺乳期女性的免疫抑制剂。尚无有关长期使用MTX导致淋巴瘤或其他恶性肿瘤风险升高的报道。MTX用药期间应监测血药浓度、血常规、肝功能，并每天补充叶酸1～5 mg以预防因细胞内叶酸消耗导致的一系列高同型半胱氨酸血症、巨幼细胞性贫血，同时可有效改善胃肠道症状。

3 IFX与MTX联合用药的优势

2014年，FEAGAN等[6]进行的COMMIT试验是一项为期50周的随机、双盲、对照试验，旨在评估IFX与MTX联合用药较IFX单独用药治疗CD的优越性。该研究表明IFX与MTX联合治疗CD并不优于IFX的单独使用。尽管试验结果与预期不符，但联合用药能有效减少抗IFX抗体的生成，提高IFX的血药浓度。IFX与MTX联合治疗组和IFX与安慰剂联合治疗组抗IFX抗体的生成率、IFX血药浓度的中值分别为4%和20%(P=0.01)、6.35 μg/mL和3.75 μg/mL(P=0.08)，差异显著。另外的一些报道也指出IFX联合MTX治疗CD有效，却并不比IFX单独使用疗效更好，但联合用药能减少药物不良事件的发生[17-19]。

2015年，林梦娟等[20]的一项Meta分析纳入了8项随机对照研究，1 286例研究对象，其中IFX组517例，免疫抑制剂组344例，联合用药组425例。Meta分析结果显示，IFX联合AZA或6-MP或MTX用于CD活动期和缓解期较单药治疗具有更好的临床疗效,更能促进黏膜愈合及改善生化指标，且不良反应的发生率无明显增加。

IFX与MTX联合用药的优势概括如下：(1)IFX结构中的鼠源性成分使其获得免疫原性，可诱导机体产生抗IFX抗体，降低IFX的血药浓度，导致IFX的治疗失应答，这是IFX使用中关注的重点问题。MTX可抑制IFX的免疫原性[21]，提高血清中IFX的药物浓度[22]，延长IFX的作用时间；(2)IFX与MTX联合用药安全性好，可减少药物不良反应的发生[17-19,23]，如因抗IFX抗体的产生而导致的输液反应；(3)IFX与MTX在抑制细胞凋亡方面可能具有协同作用[15]；(4)MTX价格低廉，疗效明确，可作为AZA、6-MP治疗失败的替代药物进行后续治疗[8-9]。

4 IFX与MTX联合用药的临床应用

4.1瘘管 瘘管在CD患者中很常见，发病率为17%～43%[24]。瘘管发生后，瘢痕形成、肛门持续性排液及大小便失禁接踵而至，大大增加了CD的治疗难度。对于常规药物和手术治疗后仍不能痊愈的瘘管型CD患者，可予以IFX与MTX联合治疗。SCHRÖDER等[25]的研究结果表明，IFX联合MTX治疗瘘管型CD有效且安全性好，但仍需开展进一步的大规模随机对照试验。

4.2手术 随着CD病程的进展及反复发作，很大一部分患者不可避免地要面临肠切除手术，有数据显示CD患者确诊5年内的肠切除率高达61%[26]。然而，CD术后易复发，相关术后治疗尚无疗效明确的药物。SORRENTINO等[27]的研究结果表明，IFX联合低剂量MTX能有效预防CD术后复发，但还需多中心随机对照试验来进一步证实。

4.3生育 CD的两个发病高峰分别为20～30岁和50岁左右[2]，CD患者的平均年龄约为30岁，大部分患者在确诊时正值生育年龄。IFX被美国FDA批准作为孕期B类用药。MTX可致胎儿畸形、增加流产风险，因此禁用于妊娠期和哺乳期女性患者。然而，这并不代表IFX与MTX完全不适用于生育期CD患者。有报道[28]1例使用IFX联合MTX治疗的44岁男性CD患者的妻子顺利产下1名健康的婴儿。这一成功案例为CD患者生育问题指出了新的研究方向。

5 展 望

综上所述，IFX联合MTX治疗CD有效，且MTX能减少机体抗IFX抗体的产生，提高IFX的血药浓度，延长IFX的作用时间，适用于AZA、6-MP治疗无效或不耐受的患者，对瘘管型CD、CD术后、CD生育期患者的临床治疗具有重要意义，应用前景广阔。然而，现有研究数量少，规模小，未来需要更多高质量的大型随机对照试验继续深入探讨IFX与MTX联合用药的临床价值，以更好地应用于CD治疗的临床实践。