李志琴叶兆清万香玲徐卫国

（1.江西施美药业股份有限公司，江西抚州331800；2.江西亿友药业有限公司，江西抚州331800）

0 引言

2010年修订版《药品生产质量管理规范》已于2011年3月1日起正式实施。2010年修订版GMP吸取了国际上先进的药品生产管理经验，贯彻了质量风险管理和药品生产全过程管理的先进理念，内容更趋于规范化、明细化。

自从将变更控制、偏差管理、风险评估、质量回顾分析引入到2010年修订版GMP以来，发现我国部分药品生产企业在GMP实施过程中对变更控制、偏差管理、风险评估、质量回顾分析等事项的理解、执行、相互关联性分析不够到位。

有的企业将变更控制、偏差管理、风险评估、质量回顾分析独立看待，未能将质量回顾分析作为发现生产、检验等环节存在偏差的重要手段，未能很好地将风险评估应用于变更控制、偏差分析中。

基于此，本文主要探讨制药企业在理解和执行上述事项过程中存在的问题，并且提出解决措施和建议，以便企业更好地实施变更控制、偏差管理、风险评估、质量回顾分析，从而更好地完善企业的质量管理体系。1 GMP实施过程中的变更控制、偏差管理、风险评估、质量回顾分析情况

1.1 制度或规程的规定不够完善

我国部分制药企业对于变更的范围、分类、处理流程以及偏差的识别、确认、调查、分析、评估与处理的制度内容规定不够完善。例如：（1）变更范围未覆盖原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、文件、相关责任人、物料供应商、被委托加工企业、生产工艺、产品处方、生产环境（或场所）、产品品种的增加或取消、清洁和消毒方法、有效期限/复检期/贮存条件或稳定性考察方案和计算机软件变更；（2）偏差管理未覆盖外部供应服务、生产、检验、计量、环境、稳定性考察、质量回顾性分析、人员资质与技能、物料流转与放行控制等所有环节；（3）大多数企业只注重生产评价参数、成品和半成品检验数据的偏离，而对人员技能、设备状态、生产环境、物料储存流转条件的偏离关注不够；（4）只注重注册变更与主要变更，忽视次要变更，只注重直接发生的偏差，忽视具有统计学意义数据间的逻辑偏离；（5）变更评估内容规定不够全面；（6）偏差原因追溯和影响追溯的内容规定不够全面；（7）风险评估事项只与生产、检验评价数据关联较多，而与变更事项、供应商审计、稳定性考察、质量回顾分析、上市后投诉、ADR信息等关联不够；（8）质量回顾分析的规定只注重数据的形式化汇总统计，对数据统计学特征的提取不够；（9）对偏差结果的认定和逻辑关联性项目数据的比对、稳定性考察数据间以及稳定性考察数据与出厂数据的比对分析关联较少，对质量回顾项目的趋势分析规定不够明确。

1.2 变更控制、偏差管理、风险评估、质量回顾分析执行尚不到位

制药企业虽然按照新版GMP指导原则的要求进行了变更控制、偏差管理、风险评估、质量回顾分析，但是，在实际执行过程中存在形式化倾向，在分析评价质量管理体系或制定有针对性的改进方案方面执行不够到位。

1.2.1 未建立完善的变更控制系统

企业的变更控制系统不健全主要体现在：变更的内容规定不够全面，未按2010年修订版GMP的要求，结合本企业的实际情况详细列出变更控制事项；在变更处理流程中，变更申请发起者分工不明确；在变更评估时，评估内容不详细；在变更关闭后，未对变更的实施效果进行再评估；变更风险等级划分规定不够明确；变更后相关的文件系统未按要求进行变更。

1.2.2 偏差识别、分析不到位

偏差的发现、确认、报告、调查、分析、分类、原因追溯、影响评估、预防和纠正措施等层面的程序执行不够规范，偏差分析及原因追溯不够细致深入，特别是有逻辑关联的项目之间的数据偏差被忽视。

偏差事项与风险评估、放行确认审核之间的关联不够紧密。

1.2.3 风险分析评估不完整

风险评估主要集中在变更和生产评价参数、成品和半成品检验数据出现较大偏差的层面，忽视了物料储存环境条件偏离、设备运行状态偏离以及稳定性考察数据与最初数据之间偏离等的风险评估，未将稳定性考察数据趋势与质量回顾分析中的偏离数据结合比对进行风险评估。

1.2.4 质量回顾分析不全面

质量回顾分析应侧重于分析可能出错的风险危害，对所确定的风险进行预评估，最后将已鉴定和分析的风险与给定的风险标准进行比较，用定性或定量的方法确定风险的可能性和严重性。

此外，企业虽然对一个阶段的产品质量指标进行了常规的统计学处理，但未进行数据分布检验，对统计学偏离数据未进行分析；对有逻辑关联的项目之间的数据发生的偏离未进行原因追溯及分析；对数据变化趋势未进行判定和分析，对统计数据分析的偏离、峰度系数未进行计算与分析；部分回顾性质量统计结果未纳入到偏差分析与风险评估中去。

2 企业实施变更控制的改进措施

变更控制的目的是防止企业在生产管理过程中的随意变更，防止变更对产品质量产生不利影响，确保企业能够及时有效地执行变更，保证产品质量的持续稳定，保证变更不会引发超出预期的后果，便于产品质量追溯。

2.1 变更控制的定义

变更控制是指为了改进而提出的对药品生产和管理全过程中某项内容的更改，并对其更改的过程和结果进行的控制，是最重要的质量管理系统内容之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内各管理系统紧密联系。

2.2 变更的分类

根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否能够影响注册、变更时限等，有不同的分类方法。企业可根据自身实际情况选择适合的分类方法，变更分类包括但不局限于如下所列：

2.2.1 主要变更

对产品的关键质量特性可能有潜在的重大影响，并需要通过开发工作（如稳定性试验、对比试验和再验证等）以确定变更的合理性。

2.2.2 次要变更

对产品的关键质量特性不大可能产生影响，亦不会使生产工艺发生偏移，因而不需要通过开发工作便可批准执行的变更。

2.2.3 涉及注册的变更

超出目前药品注册文件的描述，需要提供报告或报送药品监督管理部门批准的变更。

2.2.4 不涉及注册的变更

药品注册文件中没有描述或在注册文件描述范围内，无需报送药品监督管理部门批准的变更。

2.2.5 永久变更

批准后将长期执行的变更。

2.2.6 临时变更

因某种原因而作出的临时改变，但随后将恢复到现有状态的变更。

2.3 完善变更控制系统

变更控制系统是质量管理体系中防控变更风险的系统。为了消除或降低变更过程中各风险因素对产品质量造成的不利影响，药品生产企业应按GMP要求，建立健全变更控制系统。

（1）从变更内容上建立变更管理系统，包括变更范围有哪些，变更执行的流程应有变更提出与申请、变更评估与实施、变更执行与再评估及变更关闭这几个程序。

（2）从变更风险的等级划分上建立变更管理系统。变更风险的等级划分建议企业根据变更风险的危害程度和性质，结合内部分工与责任，对照GMP认证风险评估等级划分本企业的质量风险评估等级。风险的危害不同，管理手段和采取的控制措施也不同。风险的性质决定了变更的根本差异。

（3）针对变更建立相应的文件管理系统，确保变更关闭后相关文件可得到修改，变更相关文件归档保存。无论是内部变更还是法规变更，为了便于追踪，都要做好记录存档。企业内部最好有一套管理方式，能够保证对变更的追踪，每个变更最好都有唯一的编号。为便于管理变更编号，建议变更批准后，再给予变更编号，以防止经常出现没有批准的变更占据过多变更编号的情况。如变更申请批准后，由于某种原因决定撤销变更，其变更编号仍可保留，但不能再次被用于其他变更。

3 企业实施偏差管理的改进措施

3.1 偏差的定义

偏差是指外部供应服务、药品生产、检验、储运、计量、环境、设备、物料等环节的控制指标或状态、检验检测评价数据与规定发生偏离，或具有统计学意义的数据发生统计学偏离，或有逻辑比较意义的数据发生逻辑偏离。偏差是质量管理体系发生变异的外在表现。偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提高产品质量具有重大意义。偏差是一种非预期的事件，可能会影响产品的安全、质量和有效性。

偏差的具体描述如下：外部供应服务与规定要求不符；生产、检验、计量环节、设备设施、方法、规程设计与实际需求偏离；从事生产、检验、计量或有资质要求的岗位及人员的资质或技能与要求不符；药品生产环境检测参数与规定限度不符；生产设备、器具性能或状态与要求不符；生产、检验操作与规程不符；原辅料投料数量或药品中所含成分数量与处方不符；生产工序控制参数或动态监控参数与规定不符；物料或成品检验项目或检验数据与规定限度不符；生产过程中使用的与物料直接接触的水、气等与规定不符；生产周期超出规定要求；样品的留样观察、稳定性考察数据与规定不符；清场效果及残留检测数据与要求不符；包装材料、标签、说明书等与要求不符；批号、效期、生产日期与要求不符等。

3.2 偏差的分类

偏差的分类有很多种形式。偏差按传递方式不同，可分为可传递偏差和不可传递偏差；按原因明确情况不同，可分为可见偏差和不可见偏差；按分布环节不同，可分为人员偏差、设备设施仪器偏差、物料偏差、生产工艺偏差、生产环境偏差、物料标识偏差、试验室偏差、计算机化系统偏差、质量状态管理偏差、标准/制度/规程执行偏差、记录填写偏差、追溯性偏差、变更控制偏差、人为偏差和非人为偏差等；按可控状态不同，可分为可控偏差和动态不可控偏差；按严重程度不同，可分为严重偏差与一般偏差或是重大偏差与次要偏差。

3.3 完善偏差处理的程序

应明确偏差处理程序的适用范围，程序适用于药品生产、检验、储运等环节的人员、环境条件、设备设施、物料、操作、数据等与规程不符的事项，或与逻辑关联性数据存在逻辑不符的报告、确认、调查、分析评价、原因追溯、影响评估、纠正预防等。

明确各岗位人员对偏差事项的发现、报告职责，各岗位人员、质量保证部门现场监管人员等对本岗位管理事项的偏离应及时发现并填写偏差记录、报告。岗位监管人员会同质量保证部门人员负责对偏差确认定性并对偏差进行归类，对可能影响产品质量的偏差进行调查，依据调查结果进行溯源分析和影响评估，并制定纠正及预防措施或跟踪考查意见。

质量受权人对偏差事项的调查情况、原因追溯分析情况、影响评估情况、纠正及预防措施、跟踪考查意见等进行确认，并将有关结果用于产品的放行确认审核。

发生偏差的部门或质量保证部门负责落实纠正及预防措施和跟踪考查意见。

4 企业实施风险评估的改进措施

4.1 风险评估的目的

控制药品生产、检验、流转等环节的风险，确保产品持续稳定地符合注册要求。通过偏差处理和风险管理实现对药品质量管理体系的持续改进及有效运行。

4.2 完善风险评估的程序

风险评估阶段先要对产生风险的原因、表现形式和引起的危害进行评估。建立药品整个生命周期中的风险管控手段与确认评估程序，从外部供应服务、审计、变更、规程、方案、计划、记录、报告、投诉、ADR报告等方面确认审核人员，设定各层面的确认审核要点，完善确认审核程序，有效控制外部风险的引入和设计缺陷的隐藏风险。生产、检验过程中的风险应紧密结合人员、物料、环境、设备、工艺和检验操作、工序和成品及半成品的控制参数、留样观察、稳定性考察、产品质量回顾分析，发现并评估风险事项。

企业应逐步建立覆盖各个环节确认审核事项的电子数据，建立对偏离事项的判定要点，建立各项记录的电子数据和判定限度，设立扫描识别、警示程序，及时发现各环节偏离情况，并纳入风险分析评估之中，确保风险发现及时，追溯到位，评价准确，管控有效。

5 企业实施质量回顾分析的改进措施

5.1 质量回顾分析的内容

2010年修订版GMP中规定应进行质量回顾分析的内容主要包括：（1）产品所用的原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（2）关键中间控制点及成品的检验结果；（3）所有不符合质量标准的批次及其调查；（4）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（5）生产工艺或检验方法等的所有变更；（6）已批准或备案药品注册的所有变更；（7）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（8）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（9）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（10）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（11）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（12）委托生产或检验的技术合同履行情况。

因此，质量回顾分析报告应覆盖对一年中每批产品的质量参数的汇总统计，对原辅料、工艺、关键设备、检验方法、重要操作参数等变更前后的批次分别统计，并比对确认变更前后质量指标的一致性，对留样观察的指标进行统计，比较观察参数的变异情况。对稳定性考察数据进行统计，与出厂数据进行比较，对稳定性考察数据间进行比较。对发生投诉、召回、ADR报告集中批次的质量数据分别进行统计分析。

5.2 数据汇总统计与分析

对于有统计学意义的产品质量数据进行汇总统计，如对出厂检验、稳定性考察、留样观察、关键变更前后的不同质量指标分别进行汇总统计，绘制统计图表，并对数据的分布进行检索，采用SPSS或Excel计算统计学参数，如均数、标准差、偏度系数、峰度系数等。将每批样品中有逻辑关联性的项目数据对照列表，如含量、溶出度、释放度、含量均匀度等。将发生投诉、召回、ADR报告集中批次的出厂质量数据与留样再测或市场样品再测数据对照列表。

根据统计学计算出偏度系数、绝对偏度系数、峰度系数等，利用偏度系数与峰度系数的数值考查数据的分布形态，进行左偏或右偏趋势判定，确认质量数据的走向趋势，并对趋势进行溯源分析。

对有逻辑关联性的项目进行逻辑关联性分析，如对同批药品的含量与溶出度或释放度或含量均匀度数据进行比对，数据偏差若超出实验误差范围，则某种测定数据可能存在系统误差，应予以关注，并进行溯源分析。

6 结语

2010年修订版GMP增加了质量控制与质量保证的内容，对药品生产质量管理体系的建设和完善提出了新的要求。企业在完善质量管理体系的过程中，应重点关注变更控制、偏差管理、风险评估和质量回顾分析等方面的内容。由于国内企业实施GMP尚处于起始阶段，质量管理体系的建设比较薄弱，应该将变更控制、偏差管理、风险评估和质量回顾分析放在重要地位，学习先进的理论和方法，提高质量管理水平，最终完善质量管理体系。

变更控制、偏差管理、风险评估和质量回顾分析是质量管理体系的重中之重，直接影响企业的质量管理水平。企业必须建立和完善质量管理体系，加强对质量管理人员的培训，树立正确的质量管理理念。企业只有完善变更控制、偏差管理、风险评估、质量回顾分析的方法与规程，强化外部供应服务、审计、变更、规程、方案、计划、记录、报告、投诉等的确认审核，推进电子数据库建设，才能完善质量管理体系，才能有效地进行质量控制，将风险降到最低，保障药品质量的安全可靠。