吴刚 综述 石少波 杨波 审校

(1.武汉大学第一临床学院，湖北 武汉 430060； 2.武汉大学人民医院心内科，湖北 武汉 430060)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是以左心室不对称的肥厚、心肌细胞排列紊乱和心肌纤维化为病理特征的遗传性心肌病。有明显的家族聚集性，约55%的患者有家族史[1]，患病率为0.2%，患者年病死率约为1%[2]。HCM临床表现变异性较大，由于心肌肥厚、能量供应不足或心肌桥而导致心肌缺血，患者可表现为心绞痛，伴左室流出道梗阻者可导致晕厥；部分患者以心脏猝死为首发症状，尤以青少年和运动员常见；HCM患者还可发展为心力衰竭、心房颤动，因此继发其他临床并发症和增加血栓栓塞风险。

目前研究已证实HCM 是一种主要由心脏肌小节结构蛋白基因突变引起的常染色体显性遗传病，自1989年Jarcho等[3]第一次报道家族性HCM以来，已证实至少18个基因、1 400多个突变位点与HCM有关[4-6]，其中有9个是编码肌小节结构蛋白的基因(表1)。这些基因和突变位点主要位于肌小节蛋白粗细肌丝的编码基因内，Z盘少见。其中以β肌球蛋白重链(β-MHC)基因(MYH7)和肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)的突变为主，约占80%以上；而其他基因突变，如：心脏肌钙蛋白T基因TNNT2、心脏肌钙蛋白I基因TNNI3突变导致的HCM发生率则较低，约为20%[7-8]。

1 肌小节结构蛋白基因

1.1 MYH7

MYH7基因编码的β-MHC是肌节粗肌丝的重要组成部分，主要参与心肌的能量供应过程。其编码的肌球蛋白主要分为三部分：球状头部区S1、头杆结合S2和杆状尾部区，头部区包含ATP酶活性位点、肌动蛋白结合位点及与必须链结合的界面，其突变时可以阻碍肌动蛋白之间的相互作用，从而影响肌小节的收缩[10]，β-MHC头部突变与HCM的严重程度密切相关[11]。目前已发现与HCM相关的MYH7突变有289个，其中MYH7-R403Q是第一个被发现导致HCM的突变[12]，可导致严重的左室心肌肥厚和青年患者100%发生猝死[13]。MYH7突变的患者发病早，常表现为广泛左心室肥大、心房颤动、猝死及心力衰竭等恶性表型[14]。

1.2 MYBPC3

MYBPC3基因编码心脏特异性肌球蛋白结合蛋白(cMyBPC)，该蛋白通过连接粗细肌丝稳定肌小节从而影响其收缩。MYBPC3的肌球蛋白结合位点主要位于C 末端，其C1及C2结构域存在3个调控心肌收缩的磷酸位点，cMyBPC的磷酸化和去磷酸化可调节肌肉的舒张和收缩，MyBPC3可与肌球蛋白及肌动蛋白结合从而影响心脏肌纤维的组装[15]。位于N 末端的调节结构域与肌球蛋白S2 结构域结合，通过与β肌球蛋白相互作用参与HCM 的发生[16]。迄今已发现有346个突变与HCM相关[17]。与MYH7突变不同，MYBPC3突变大部分为cMyBPC的C端异常缺失[18]，表现为框移突变和蛋白质丢失，不仅与HCM 相关，还与进行性心力衰竭、卒中和心脏猝死等相关[19]。因此MYBPC3突变携带者同样需要全面的临床危险性分析。MYBPC3突变多导致老年人发病，且比MYH7的外显率更低，而MYBPC3错配型突变常见于儿童，框移突变多发生于成年人[20-21]。

1.3 TNNT2

TNNT2基因编码心肌肌钙蛋白T，是细肌丝的重要组成成分。N末端片段的长度是心肌肌钙蛋白T与骨骼肌肌钙蛋白T的主要区别，此区结构多样，被称为高变区[22]。心肌肌钙蛋白包括几个功能结构域，1个N末端的磷酸化区，1个位于9-12外显子之间的原肌球蛋白结合域。TNNT2突变导致HCM首次被报道是1994年[23]。在肌钙蛋白T突变导致HCM的机制可能与突变改变了横桥的动力，因此在一定范围内降低了钙离子激活的最大速率并增加了肌肉收缩时能量的消耗有关[24]，TnT突变不仅改变钙离子的敏感性，而且还影响分子之间的相互作用。其突变会增加青少年猝死的风险，但是典型的HCM患者不会出现心肌肥大[25]。有研究证实[26]，TnT突变后钙离子的敏感程度与心律失常发生直接相关。如今，在TNNT2中已发现43个与HCM相关的变异。TNNT2突变导致的HCM占HCM患者的5%[17]，且致HCM的预后较差。

1.4 TNNI3

TNNI3基因编码心肌肌钙蛋白I，是肌丝的重要组成部分。目前心肌肌钙蛋白I主要分为6个功能区域[22]：(1)包含两个蛋白激酶A独立磷酸化作用位点的N末端延长区；(2)与心肌肌钙蛋白C的C区相互作用的N末端区，起调节作用；(3)绑定心肌肌钙蛋白T的区域；(4)包含高度保守氨基酸序列的抑制区；(5)通过心肌肌钙蛋白C诱发收缩的N末端区域控制无序/有序变换的调节区；(6)绑定肌动蛋白和原肌动蛋白的C末端区。钙离子调控肌肉舒缩的功能执行单位细肌丝复合体是由肌钙蛋白I、肌钙蛋白C和肌钙蛋白T组成，其中肌钙蛋白I是该复合物的抑制亚单位，它可以与肌动蛋白结合发挥抑制镁离子活化的肌凝蛋白ATPase 活性的功能[27]。TNNI3突变导致的HCM约占HCM患者的5%[17]。在TNNI3中已发现38个与HCM相关的变异[28]。心脏节律性跳动时，心肌肌钙蛋白I参与的心脏收缩/舒张循环取决于细胞内钙离子浓度的改变。近年来发现，肌钙蛋白I高度保守抑制肽区域的突变改变了肌丝钙离子的敏感性[29]。有报道称发现了数个该基因的突变，主要表现为心尖部肥厚[30]。基于这种形态学改变，心尖部HCM患者，TNNI3的基因突变有可能为主要的遗传学病因，而且某些突变在一些同时患有HCM和预激综合征的患者中出现，但其结论尚需大样本流行病学及进一步研究证实[30]。

上述4种基因突变最常见，约占90%以上。随着基因检测技术逐渐成熟，近几年有更多与HCM相关的基因被检测出来，如CSRP3、PLN、CRYAB、TNNC1、MYOZ2、ACTN2、ANKRD1、FLNC、FHL1，这些基因突变的患者常表现为不典型或混合型心肌病，心肌中度肥厚且不伴流出道梗阻[31]；而PRKAG2突变患者心电图常见房室传导通路异常，易诱发预激综合征；LAMP2突变易诱发肌酸酐酶浓度升高；PRKAG2突变和LAMP2突变与心力衰竭、心律失常等并发症高度相关，导致预后较差；ACTC突变常导致心尖和左室肥厚[32]。

2 Z盘基因

Z盘在肌节收缩与舒张的机械偶联中通过调控钙离子通道而发挥着重要作用，TCAP、MYOZ2、TTN和MLP是HCM相关的Z盘基因[33-34]。肌联蛋白/肌肉LIM蛋白/T帽蛋白/α肌动蛋白复合体在作为拉伸传感器而控制心肌肥厚及心脏衰竭中起着重要作用[33]。TCAP 突变可引起密码子点突变，从而改变蛋白质的二级结构，影响钙离子信号通路与α-肌动蛋白的结合[25],因此，拉伸传感器和钙信号之间的机械连接的调制可能成为未来的治疗靶点。TTN是组装肌节的重要成分，影响着肌肉的收缩与舒张。MLP 是肌细胞分化相关的核调控因子，MLP通过与α-辅肌动蛋白及肌肉特异性转录因子相互作用的结构域作用，从而控制细胞骨架的组装。因此，MLP的突变可导致以肌动蛋白为基础的细胞骨架组装的改变[35]。虽然由Z盘蛋白基因突变引起的HCM并不常见，但Z盘蛋白作为信号分子，可以参与心肌肥厚应答，因此研究HCM发病机制时，Z盘蛋白基因应该引起注意。

3 与HCM发生的相关修饰基因

修饰基因是指除了致病基因外，由于DNA的多态性可以影响患者个体表型表达的遗传基因，通常指患者的基因背景；修饰基因不足以导致HCM，也不是患HCM的必须条件；但是修饰基因可以影响HCM的严重程度[36]。肾素水解血管紧张素原产生血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ经血管紧张素转化酶催化形成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ具有高效的收缩血管、升血压作用，还参与心脏、血管重构[37]。Lechin等[38]实验已经证实ACE-Ⅰ突变与HCM中左心室肥大的严重性相关，且这种相关性在不同致病基因引起的HCM中具有显著差异。HCM外显率和表现性有很大的差异，相同的基因突变，在HCM患者身上表现为严重的疾病，但在另一HCM患者身上可能完全正常[39]。这在一定程度上证明了修饰基因参与HCM 的表型表达。目前关于HCM 修饰基因的研究还仅仅局限于简单的多态性，即探索功能性单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNPs)和HCM发病之间的关系。Zhu等[40]已发现人类基因编码的ACE-Ⅰ至少有13个SNPs，可见每个基因有多个SNPs调控或影响该基因的功能。由于基因表达调控和心肌肥厚的分子生物学的复杂性，大量基因及其功能的变异性被期望能修饰HCM中心肌表型的表达。复杂的基因型与基因型和基因型与环境之间的相互作用能更进一步影响HCM表型的表达，因此复杂的遗传学研究旨在确定HCM的修饰基因。目前，已发现多个可能参与HCM 表型表达的修饰基因，如MYBPC3、内皮素-1、肿瘤坏死因子-α、钙调蛋白、血管紧张素Ⅰ转化酶等。然而，巨大的人基因组SNPs 数量决定了HCM 相关的基因多态性研究才刚刚起步，更多修饰基因的鉴定及其调控HCM发生的机制仍需进一步的研究。

4 总结及展望

HCM是一种世界性的心血管疾病。从50年前Teare、Braunwald和其他学者第一次对它的描述至今，目前关于HCM的知识得到迅速发展。现在已经知道，HCM是一个单基因遗传、具有不完全外显率和可变的个体表型表达的家族性心肌病，是致病基因、修饰基因和环境因素共同作用的结果。超声心动图和心脏MRI成像技术的改进对HCM的病理生理提供了独特的见解，随着科技的发展，将会有更精确的诊断。基因检测现在正逐渐成为受HCM家族史影响的家庭提供筛查的最优选择。同样，治疗设备技术的进步为许多患者提供了植入式除颤器治疗的选择，并且外科和经皮穿刺治疗手术的改进也为患者提供了室间隔复位的治疗方案。然而，尽管科学和临床知识增长迅速；但是还有很多未被临床实践确认的关于HCM的发现。尽管有数十年的经验；但是靶向药物治疗的选择很少，室间隔复位治疗患者的选择(方式方法)仍然是有争议的，双心室起搏的效果是未知的。相信，未来几年肯定会看到所有方面的进步，进一步研究该疾病的遗传基础可能是揭示其分子病理生理学的新视角，新的靶向药物通过改变机械电生理信号或扰乱组织学代谢的研究已经表现出一定的潜力，而且新的生物标志物可以提供一种改进的机制和治疗靶点的预测。希望在未来的50年里，继续尽可能多地提高对这种疾病的科学认识和临床知识。

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