杜智超 综述，姜 睿 审校

（西南医科大学附属医院泌尿外科，四川泸州 646000）

随着社会及经济的不断发展，人群的膳食结构及生活方式发生了重大改变，肥胖的患病率急剧上升[1]。流行病学调查显示：肥胖既是独立疾病，又是心脑血管疾病、高血压、糖尿病等慢性病的重要诱因。肥胖患者血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue，PVAT）明显高于正常人。PVAT位于血管外膜的外部，生理情况下对血管有支撑作用，其与外膜之间没有结构或组织屏障，有利于分泌物直接向血管内皮细胞渗透。分泌物中包含的脂肪因子通过不同的信号途径和化学介质发挥作用，例如通过活化内皮衍生因子调节内皮细胞的功能，促进血管平滑肌舒张、内皮细胞增生及诱导新生血管生成。病理状态下大量堆积的脂肪压迫血管，对其造成机械影响及脂肪因子分泌失衡，影响内皮细胞的合成和分泌，参与内皮细胞功能障碍、血管氧化应激及炎症。

1 生理状态下PVAT对血管内皮细胞的影响

生理状态下，PVAT通过分泌脂肪因子调节血管内皮细胞的功能，影响血管平滑肌的舒张，且促进血管内膜损伤后的内皮细胞增生，并有抗炎作用。目前发现PVAT产生的脂肪因子有50多种，研究较多的脂肪因子包括脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素、网膜素及趋化素等。根据它们对细胞因子的作用分为促炎类(如瘦素)和抗炎类(如脂联素和肾腺髓质素)，但有一些脂肪因子分类不够明确(如抵抗素)，因为其还可以由其他类型细胞(巨噬细胞)分泌，参与全身炎症反应。PVAT的分子和细胞反应的炎性变化不同于内脏、皮下脂肪组织或外膜，该脂肪组织具有独特的结构和功能特征。从之前的研究中，我们发现网膜素的水平降低与人类内皮功能障碍相关。瘦素可促进内皮细胞ERK1/2激活，诱导内皮细胞迁移[2]。脂联素是一种特异性蛋白质，可以通过与靶细胞膜上的脂联素受体结合参与多个生理过程。

1.1 促进血管平滑肌舒张

血管内皮细胞（vascular endothelium cell，VEC）是血管内膜表面的一层单层细胞，直接接触血液成分和组织，其分泌的许多活性物质，包括一氧化氮（NO）、前列腺素I2(PGI2)、前列腺素E2（PGE2）、内皮素（ET）、血管紧张素等均具有调节血管平滑肌舒缩的作用。血管内皮细胞合成和分泌脂溶性的NO通过弥散方式进入血管平滑肌内，激活鸟苷酸环化酶，使cGMP含量增加，从而通过对平滑肌细胞膜上K+、Ca+通道的调节使平滑肌细胞舒张[3]。

PVAT分泌网膜素通过激活内皮源性NO介导大鼠离体主动脉血管平滑肌的舒张从而调节血管的功能。用A型脂肪酸抑制剂可改善载脂蛋白(apo)E-/-小鼠主动脉内皮依赖性松弛。脂联素通过其受体AdipoR1和AdipoR2激活磷酸腺苷活化蛋白激脑（AMPK），促进eNOS磷酸化使NO生成增多[4]，从而松弛血管平滑肌，降低血管张力，增加微循环通透性，这有利于基质成分的改变和内皮细胞迁移。敲除脂联素基因小鼠的主动脉血管内皮依赖性血管舒张功能降低。

1.2 促进内皮细胞增生

脂联素是重要的血管保护因子，通过与四氢生物蝶呤(BH-4)的结合促进eNOS耦合，改善人血管中的氧化还原状态，同时促进PI3K/AKT介导的eNOS磷酸化，直接作用动脉及静脉的氧化还原状态。血管损伤后氧化应激增加导致过氧化物4-HNE的释放，通过过氧化物酶增生物活化受体-γ(PPAR-γ)依赖机制增加脂联素的表达。脂联素可能通过PI3K/AKT信号通路在血管内膜损伤后促进内皮细胞增生[5]：采用小鼠颈总动脉血管内膜损伤模型，检测损伤处血管组织脂联素的表达情况，ELISA显示血管内膜损伤时脂联素升高，阻断脂联素使内皮细胞增生水平下降。由于脂联素基因敲除小鼠脂肪细胞的脂联素表达量较野生型小鼠脂肪细胞明显降低，其通过旁分泌进入临近血管组织的脂联素量也明显下降，血管组织内AKT及PI3K的磷酸化产物水平功能明显降低，提示脂联素的促血管内皮细胞增生的作用是通过上调PI3K/AKT信号来实现的。

1.3 诱导新生血管形成

内皮细胞表达的CMKLR1受肿瘤坏死因子-α、IL-1β和IL-6等促炎性反应细胞因子的调节，CMKLR1和PVAT分泌的趋化素（Chemerin）促进血管内皮细胞的迁移和毛细血管形成，它们是生成新生血管的关键。Chemerin/CMKLR1通过促进P38丝裂原活化蛋白激酶、ERK1/2和蛋白激酶B的磷酸化，促进内皮细胞的增殖和新生血管的形成[6]。Chemerin还能增加基质金属白蛋酶活性，使其降解细胞外基质，诱导人血管内皮功能性血管生成。

2 不同病理状态下PVAT对血管内皮细胞功能影响

血管内皮细胞功能障碍指内皮细胞在病理因素（如高血脂、氧自由基、吸烟、高血流切应力等）刺激下发生内皮功能异常，主要表现为血管张力调节障碍和黏附分子的表达异常[7]。内皮细胞合成释放的内皮衍生松弛因子（endothelium derived relaxing factor，EDRF）发生改变时引起血管内皮依赖性舒张反应减弱甚至消失。EDRF的主要成分NO合成分泌减少或活性降低，可引起血管痉挛、异常收缩、血栓形成及血管增生。黏附分子表达异常可导致内皮细胞表面的高黏附性，黏附于内皮的单核细胞迁移至动脉内皮下间隙，分化、摄取脂质转化为泡沫细胞，这与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发生发展密切相关。

2.1 动脉粥样硬化

病理状态下，PVAT的脂肪细胞扩张、缺氧，使其分泌功能异常，异常分泌的脂肪因子通过弥散方式进入血管内皮细胞，影响内皮细胞的功能。通过NK/MAPK活化的几种脂肪因子可明显损害血管内皮细胞的功能：抵抗素可以通过氧化应激、p38途径显著降低内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达和NO的产生，从而导致内皮功能障碍[8]。血浆A型脂肪酸可能通过脂质损伤eNOS激活加重血管内皮功能障碍[9]。脂联素可减少通过肿瘤坏死因子(TNF)-α刺激表达的内皮细胞黏附分子与单核细胞的黏附，抑制血管内皮细胞中棕榈酸诱导生产的超氧阴离子或过氧化氢(ROS)，促进血管内皮细胞eNOS磷酸化[10]，诱导内皮细胞功能障碍，减少其NO的合成和分泌，导致血管平滑肌细胞舒张障碍。由PVAT分泌的Chemerin，是一种趋化蛋白，作用于人急性单核细胞白血病细胞系-1源性巨噬细胞后，与细胞胆固醇代谢相关的ATP结合盒转运蛋白A1和CD36基因及蛋白的表达均受抑制，细胞内总胆固醇含量和脂质小滴的数量明显增加，促进单核巨噬细胞向泡沫细胞转化，提示Chemerin可促进单核巨噬细胞等炎性细胞进入血管内皮部位，诱导血管内皮细胞的炎性反应，损伤内皮细胞、引起内皮细胞功能紊乱、参与动脉粥样硬化的起始阶段。

2.2 肥胖

肥胖患者伴随慢性系统性炎症反应，促进PVAT中炎性基因的表达，减少抗炎脂肪因子的生成，加重血管的炎症反应。PVAT通过传递信号到内皮细胞和炎症细胞来调节血管炎症。A型脂肪酸是血管炎症的独立危险因素，通过增强血脂诱发的炎症在肥胖相关的心血管疾病中发挥作用。过度表达的瘦素能升高AS炎症生物标志物的表达而增加亚临床系统性红斑狼疮患者的AS风险[11]。高脂喂食的肥胖大鼠存在主动脉血管重构，PVAT来源的瘦素通过激活ERK1/2级p38信号通路导致血管平滑肌增殖，参与血管重塑，引起肥胖相关心血管疾病的发生发展[12]。此外PVAT通过分泌脂联素，减少TNF-α表达，使体内ROS表达增加，导致体内过多氧自由基形成，介导血管氧化应激反应，造成内皮细胞损伤。增加旁分泌因子如抗蛋白，瘦素，细胞因子（IL-6和TNF-α）和趋化因子的产生，这些脂肪细胞衍生因子启动和协调炎症细胞浸润，促进炎症反应、氧化应激、减少血管保护性因子的产生，导致内皮细胞损伤，引起内皮细胞功能障碍。

2.3 高血压

自发性高血压的PVAT对血管内皮细胞的调节作用减弱，PVAT这种功能异常可能是高血压病血管功能异常的病理基础之一。高血压时血管内皮细胞出现形态学和功能学的改变：数目、容量、大小、形态均有所改变，PVAT释放的舒张因子减少且降低了内皮细胞对收缩物质的反应性，导致内皮细胞的舒张功能减退[13]：通过实验对比在苯肾上腺素的同等刺激下，正常血压大鼠PVAT组的收缩力明显低于裸血管组，可见PVAT能降低血管内皮细胞对收缩物质的反应性；而高血压组大鼠在苯肾上腺素的刺激下，PVAT亚组的收缩力与裸血管组比较差异无统计学意义（P＜0.05），由此推断高血压时PVAT对血管内皮细胞的舒张功能的保护作用受损。

2.4 糖尿病

糖尿病患者血管内皮细胞直接与循环中高糖、血脂紊乱等代谢异常接触，产生损伤，激活炎症反应，导致内皮细胞功能障碍，表达各种黏附因子和细胞因子，促进AS的发展[14]。PVAT分泌的多种脂肪因子与内皮细胞激活相关：脂联素基因敲除小鼠的动脉内膜损伤后的重塑过程中，通过PVAT给予重组脂联素，能够明显抑制损伤动脉新生内膜的形成[15]，且动脉内膜损伤小鼠和大鼠动脉内膜均可上调PVAT的TNF-α、IL-6、PAL-1和MCP-1等炎性反应因子的表达水平，说明PVAT与内管内皮细胞的作用是相互的，内皮功能障碍可以诱导PVAT分泌功能的异常，发生炎性反应的PVAT又能加重内皮细胞功能障碍。

3 PVAT与勃起功能障碍的关系

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是指阴茎不能达到和维持足够勃起以获得满意的性生活[16]。器质性ED的危险因素包括：高血压、高血脂、糖尿病、冠状动脉和外周血管疾病等。PVAT与血管内皮细胞关系紧密，血管内皮细胞功能状况又与多种心血管疾病有联系，血管内皮细胞损伤时，引起内皮细胞层渗透增强、增加白细胞、单核细胞和巨噬细胞的黏附、增加内皮下胆固醇积累，伴随生长因子和趋化因子增多等一系列反应导致血管收缩和平滑肌增生可促进动脉粥样硬化形成，而动脉粥样硬化能导致阴茎海绵体动脉血流减少，是引起勃起功能障碍发病的重要机制[17]。此外，目前已有研究发现肥胖状态下机体下丘脑弓状核促性腺激素（GnRH）分泌呈下降趋势[18]，通过下丘脑-垂体-睾丸轴（HPT轴）影响雄性生殖功能导致ED[19]。因此，尽管目前缺乏PVAT与ED直接联系的证据，但进一步了解PVAT在不同生理、病理状态下对内皮细胞功能的影响机制，可能有助于深入了解ED发生机制。

4 结 论

PVAT作为一种特殊的脂肪组织通过分泌脂肪因子调节和影响血管内皮细胞的功能及结构，生理状态下可促进血管平滑肌舒张、内皮细胞增生及诱导新生血管生成，不同病理状态下PVAT通过分泌脂肪因子影响内皮细胞功能参与相关疾病的发生发展，这为将来治疗包括ED在内的多种疾病提供一个新的研究方向。

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