郭明皓 　陆颖理

口服降糖药在糖尿病的治疗中占有很重要的地位，目前已有的口服降糖药包括双胍类、磺脲类（SU）、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类（AGi）、噻唑烷二酮类（TZD）、二肽基肽酶-4抑制剂类（DPP-4i）、钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类（SGLT-2i）。其中，DPP-4抑制剂的作用机制独特，自2006年全球第一个DPP-4抑制剂上市以来，该类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。

降糖原理

20世纪初，有研究发现，当摄入营养物质后，从肠道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌，从而产生降低血糖的作用，这类激素被命名为“肠促胰素”。20世纪80年代，肠促胰素胰高糖素样多肽-1（GLP-1）被发现，它具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素的合成和分泌、抑制胰岛B细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌等生理作用。肠促胰素包括胰高血糖素样肽-1（以下简称GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（以下简称GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP可增加胰岛素的合成和释放。GLP-1不独立促泌，而是对葡萄糖的促泌起放大作用。具体而言，GLP-1与胰岛B细胞表面的GLP-1 受体结合，依赖葡萄糖产生的三磷酸腺苷（ATP），转化为环磷酸腺苷（cAMP），促进细胞内钙库释放钙离子，从而促进胰岛素释放。因此，葡萄糖浓度越高，三磷酸腺苷越多，GLP-1促进的胰岛素分泌越多，反之则少。GLP-1促泌与葡萄糖浓度直接相关，是真正的葡萄糖依赖性。此外，GLP-1还可以调节胰岛A细胞分泌胰高糖素。

GLP-1和GIP的活性受到二肽基肽酶-4（以下简称DPP-4）酶的抑制，后者可以快速水解肠促胰素，产生非活性产物。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，减少肠促胰素的降解，从而增加活性GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰素水平，DPP-4抑制剂能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并调节胰高糖素水平，从而降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。

2006年10月，美国食品和药物管理局批准了第一个DPP-4抑制剂西格列汀（商品名“捷诺维”）作为降糖药物上市。后续全球陆续上市了维格列汀（商品名“佳维乐”，未获美国食品和药物管理局批准）、沙格列汀（商品名“安立泽”）、阿格列汀（商品名“尼欣那”）和利格列汀（商品名“欧唐宁”）等一系列DPP-4抑制剂。2009年，中国国家食品药品监督管理局批准首个DPP-4抑制剂西格列汀在中国上市。

适应证

DPP-4抑制剂的适应证为：配合饮食控制和运动，单药或联用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。除维格列汀未在美国上市之外，其他DPP-4抑制剂均已在美国、欧洲及中国上市。美国食品和药物管理局批准上市的DPP-4抑制剂类药物的适应证均为饮食、运动不能控制血糖的2型糖尿病，药物说明书提供单药及多种联合治疗方案。我国的说明书形式与欧盟的说明书相近，需要分别批准单药或与其他降糖药的联合使用。

安全性

DPP-4抑制剂是一类安全性和耐受性良好的降糖药物，总体不良反应发生率低。

低血糖 2017年《中国2型糖尿病防治指南》指出，单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖风险。荟萃分析显示，DPP-4抑制剂单用的低血糖风险仅为二甲双胍单药治疗的44%，与二甲双胍联用也不会增加低血糖风险。西格列汀单药用于亚洲患者（中国、印度、韩国、日本），无低血糖事件报告。西格列汀单药用于65～85岁的老年患者，有症状的低血糖发生率仅为0.8%。临床研究显示，DPP-4抑制剂与胰岛素联合应用，与胰岛素单独使用相比，总体低血糖事件和严重低血糖事件均减少。

对体重的影响 大量研究显示，DPP-4抑制剂对于体重没有太大影响。

胃肠道反应 荟萃分析结果表明，与安慰剂相比，DPP-4抑制剂不会增加胃肠道的副作用。

心血管安全性 荟萃分析显示，DPP-4抑制剂整体心血管安全性良好，主要心血管事件（包括心血管死亡率、心肌梗死、脑卒中）的发生率均与安慰剂组相当，无显著性差异。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀均已完成了心血管安全性研究，利格列汀的心血管安全性研究尚在进行中，维格列汀尚无心血管安全性研究。SAVOR-TIMI-53研究评估了沙格列汀在高心血管风险患者中的安全性，研究显示，相对于对照组，沙格列汀不增加主要心血管事件的风险，但心衰住院风险增加27%。亚组分析显示，心衰住院风险与患者有心衰史和肾功能不全有关。EXAMINE研究及其亚组分析显示，相对于对照组，阿格列汀总体心血管安全性良好，但与未发生过非致死性心血管事件的患者相比，发生过非致死性心肌梗死、脑卒中和心衰所致住院的患者心血管死亡风险增加。西格列汀心血管终点研究（TECOS）显示，相对于对照组，西格列汀不增加主要心血管事件的风险，不增加心衰住院风险。将TECOS研究的21个因素（包括患者是否有充血性心衰史、心衰严重程度、心肌梗死史、冠心病史、高血压史等高危风险）进行亚组分析，西格列汀在这些亚组人群中也不增加心衰住院风险。

对胰腺的影响 在上市后经验中，有服用DPP-4抑制剂的患者出现急性胰腺炎的报告。由于这些报告是自发提交的，且报告发生的人群数量不确定，难以精确评估其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。如果患者出现胰腺炎，则应停止使用DPP-4抑制剂和其他可疑的药物。2014年美国食品和药物管理局与欧洲药物管理局对于肠促胰素类药物的胰腺安全性做出了评估，认为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂均不增加胰腺炎和胰腺癌的发生风险。

对骨骼的影响 DPP-4抑制剂对骨骼没有太大影响。荟萃分析显示，DPP-4抑制剂不會增加骨折风险。TECOS研究亚组分析显示，与安慰剂相比，西格列汀不增加全因骨折、重要骨质疏松性骨折以及髋部骨折风险。

其他不良反应 DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等。其他一些很少见的不良反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。

应用禁忌和注意事项

对药物中任何成分过敏者禁用。DPP-4抑制剂不得用于治疗糖尿病酮症酸中毒。国内外尚未批准DPP-4抑制剂用于1型糖尿病患者，但有研究显示，对于成人1型糖尿病，西格列汀可显著降低餐后2小时血糖、平均血糖及24小时血糖曲线下面积，能使糖化血红蛋白降低0.27%，还能使餐时胰岛素剂量和全日总胰岛素剂量降低。

DPP-4抑制剂机制独特，疗效确切持久，安全性良好，使用方便，且对胰岛B细胞有潜在的保护作用，适用于广泛的2型糖尿病人群。DPP-4抑制剂可以单独使用，也可以与各种口服药或胰岛素联合使用。合理把握用药时机，早期使用，可以更好地发挥这类药物的优势。

DPP-4抑制剂尤其适合以下几种2型糖尿病患者：二甲双胍治疗不达标的患者，老年患者，使用胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，二甲双胍不耐受的患者，以及依从性较差的患者。

（陆颖理主任每周二上午有专家门诊，周三上午有特需门诊）