曹龙飞，沈耽琳，罗丹，徐榕婧，李静

（四川大学华西医院，成都市610041）

甲基苯丙胺是一种有高度成瘾性的精神兴奋剂。从2009年到2013年，甲基苯丙胺的全球缉获量增长了158%。这意味着，甲基苯丙胺的生产和消费在世界范围内呈明显的增加趋势[1]。特别是在亚太地区，甲基苯丙胺的使用量急剧增加。最近几年，甲基苯丙胺在许多亚太国家中都是主要的非法物质。甲基苯丙胺导致的全球死亡率也有所增加，考虑其原因与甲基苯丙胺的使用形式逐渐从粉末变化为更有效的晶体有关[2]。例如，有报告表明，从2011年至2013年，美国某些地区的甲基苯丙胺相关死亡率增加了70%[3]，而澳大利亚的同期死亡率增长了50%[4]。

然而，并不是所有使用药物的人都会上瘾，物质使用障碍（SUD）的发展其实是一个很复杂的过程。据统计，约15%的吸毒者会诊断为SUD[5]，然而，当毒品使用发生在较年轻的时候，那么发展成SUD的机会明显增加[6]。这可能与发展中的大脑比较脆弱，易受毒品影响有关[7]。研究表明，大脑重要的神经重构和成熟多发生在青春期[8]。在青春期，毒品的使用不仅在大脑结构和功能连接的层面上有影响，其在行为和认知方面也存在影响，青春期的毒品使用对大脑的损害可能会更加的深刻与持久[9]。现实生活中，包括甲基苯丙胺在内大多数的物质使用，多从年轻个体开始，特别是青少年。可见，青少年毒品使用相关研究是非常重要的。例如，甲基苯丙胺在美国的初始使用平均年龄是18.9岁。如果青春期接触毒品真的更容易发展成SUD的话，那么我们应该优先研究甲基苯丙胺暴露是如何在青春期影响大脑的。但是，既往研究中，无论是临床还是临床前的重点均倾向于成年人群，导致其忽略了青少年这一重点人群的相关研究。

在本篇综述中，我们将重点描述甲基苯丙胺对青春期大脑的影响，在很大程度上，我们还参考了关于成年人群大脑结构的甲基苯丙胺类药物影响的文献。我们也将总结一下甲基苯丙胺对青春期大脑发育的神经影响，并证实青春期大脑对毒品影响的脆弱性是否真的存在以及存在的原因。

1 甲基苯丙胺脑损害神经机制的探索

大脑在青春期发育时，神经重构会广泛发生，从而使其更容易受到外部因素的损害[10]。而且，我们也知道甲基苯丙胺的暴露在成年期动物中都会产生深刻且持久的神经效应，更何况是青春期。如果甲基苯丙胺导致的神经损害主要是针对青春期变化的脑区，那就可以解释上述提出的问题了。然而，本综述并不是以全面探讨青春期的大脑发育或甲基苯丙胺的影响为目的，因为这些内容已经在其他文献中进行了很好的阐述[11]。但是，为了解青少年脑结构的脆弱性，很有必要对甲基苯丙胺诱导神经毒性的机制、损伤发生的神经位点以及这种损害怎样影响青春期大脑和行为的发展进行深入的探讨。

甲基苯丙胺的神经毒性作用，首先是因为它会导致神经炎症，从而增加细胞的凋亡[12]，并进一步导致相关脑区（包括纹状体，海马和前额叶皮质）的脑容量发生变化[13]；其次，是因为它也会导致神经递质系统的特殊变化，特别是（但不仅限于）多巴胺系统。虽然甲基苯丙胺的急性中毒会导致单胺类物质的释放增加，并伴随兴奋和欣快感。但甲基苯丙胺的长期使用会导致较多且更加持久的脑部结构及神经化学方面的改变，包括多巴胺纤维的缺失[14]。研究表明上述脑区和神经系统的广泛成熟主要发生在青春期阶段。由于它们均参与了犒赏通路的组成[15]，而且SUD与该路径的失调有关[16]。因此，青少年甲基苯丙胺的暴露可能会干扰犒赏通路的自然成熟，从而导致在其后期发展成SUD的可能性增加。下面，我们将探索甲基苯丙胺对人类和动物青春期成熟方面的神经生物学影响。

2 甲基苯丙胺对青春期大脑的影响

人类神经影像学研究表明，在青春期，纹状体在甲基苯丙胺使用后的神经适应发展方面起着重要作用。尽管全脑分析结果显示，相比正常对照，青春期吸毒者的脑灰质整体没有变化，整个脑容量也没有显著差别，但其脑白质显著增加，而且纹状体的尾状核、豆状核及伏隔核（NAc）的体积也存在增加[17]。相比正常对照青春期吸毒者显示出左侧纹状体的体积增加，而且这种增加的幅度与甲基苯丙胺的使用量有关[18]。更进一步的研究表明，吸毒年龄与NAc体积存在相互作用，即与年长的吸毒者相比，年轻吸毒者的NAc体积增加的幅度更大[17]。此外，包括NAc在内的腹侧纹状体也与儿童和成年人的相关风险有关[19]。综上所述，青春期接触毒品后的NAc体积增加可能会导致甲基苯丙胺奖赏价值的增加，从而增加冒险行为。

纹状体体积的增加在甲基苯丙胺暴露的动物模型中也能观察的到。在大鼠实验中，从青春前期（4周龄）开始，每周向其注射高剂量甲基苯丙胺（8mg/kg），前后共持续16周。可以观察到，与盐水处理的对照相比，实验组的纹状体体积明显增加[20]。成年灵长类动物在慢性甲基苯丙胺的反复暴露中，其右侧壳核的灰质明显增加，且一直持续到停止毒品使用后的3.5周[21]。

人类壳核的体积在正常青春期发育期间实际上是略有下降的，这种体积缩小的缺乏与青春期抑郁症有关[22]。因此青春期甲基苯丙胺暴露导致的壳核体积增加可能与情感障碍有关。此外，甲基苯丙胺导致的纹状体体积增加与灵长类动物[21]、大鼠[23]的认知灵活性损伤相关。如前所述，无论是情感障碍，还是认知功能障碍均与SUD的倾向有关。因此青少年大脑的脆弱性可能通过对纹状体的不同作用来改变，但这一假设仍需要进一步的研究来证实。

此外，其他脑区在吸毒后也会产生变化，而且这些变化与青春期大脑的发育存在交互影响。例如，在有物质滥用史的被试者身上可以观察到海马体积减少[17]。且海马体积的减少与较差的单词回忆任务成绩有关[24]。实际上，海马体积在青春期早期就开始增加，17岁左右的时候能达到峰值。进入成年之后，海马体积逐渐减少[25]。鉴于上述的变化模式，甲基苯丙胺导致的体积损失可能会中断海马正常的生长和成熟模式。尽管目前尚未明确阐述甲基苯丙胺对青春期海马的影响，但有研究表明，青春期毒品暴露会损害非语言推理和语言记忆相关的脑区，且上述损害与海马功能存在相关性[26]。上述观点强调了有关青春期毒品暴露对海马影响研究的重要性。

还有研究表明，前额叶皮质（PFC）的体积在青春期时存在双相变化模式，即在这个时期PFC的体积是减小了，但在成年期PFC体积可以再次增加回来[27]。且上述增加与多巴胺受体密度的重组过程密切相关[28]。动物研究表明，PFC也是一个涉及犒赏机制的脑区，其在成年期深受甲基苯丙胺暴露的影响。在动物实验中，给予大鼠高剂量的甲基苯丙胺注射（每2小时给予10mg/kg剂量的静脉注射×4次），结果发现大鼠PFC的神经元严重受损；大鼠的整个PFC的血清素转运蛋白（SERT）和多巴胺转运蛋白（DAT）均减少；DAT的减少与大鼠的冲动性增加有关[29]。在吸毒的人群中也同样发现了DAT的减少，且年龄越小，DAT的减少越明显[30]。由于青春期时脑区的自然成熟比较容易受影响，我们推测，甲基苯丙胺更加容易改变PFC的DAT和SERT功能。也就是说，PFC在青春期广泛发展时，DAT和SERT功能发展的损害可能会使成年人更倾向于去冒险。

有研究表明，青春期毒品使用会抑制13-23岁男性前扣带皮层（ACC）胆碱化合物的正常增加[31]。而该化合物是大脑正常发育所需要的乙酰胆碱的前体。我们推测，上述原因是毒品导致ACC白质发育不足的关键所在。如果确实如此的话，青春期毒品的使用可能更容易发展成物质滥用。基于上述想法，有一纵向研究发现ACC体积的减少与酒精使用障碍的早期起病相关[32]。那么，在成年人中，上述毒品对ACC胆碱化合物的抑制作用是否同样存在呢？相关的研究仍需进一步的开展。

综上所述，在青少年正常发育时期，前额叶皮质、背侧和腹侧纹状体、海马是最容易受甲基苯丙胺影响的脑区。这种脆弱性大大增加了毒品暴露中断或交互影响其发展的空间。至于这种效应是否会影响青春期SUD发病的可能性，仍需要进一步的研究探索。或许直接比较青春期和成年后毒品暴露对基因组影响的研究会更具有说服力，但至今尚未有相关研究报道。

3 甲基苯丙胺对成年人多巴胺神经元的影响

甲基苯丙胺对成年人的影响不仅限于多巴胺能系统，但在所有的神经递质系统中，其对多巴胺系统的影响是特别深远和具有显著特点的。例如，甲基苯丙胺会导致其他单胺类系统的变化，包括血清素（5-HT）和去甲肾上腺素[33]，以及谷氨酸释放的变化[34]。但此处我们把重点放在多巴胺上，一方面是因为它在青少年时期发生显着变化，特别是在前面提到的PFC和纹状体脑区；更重要的是，已有一些关于甲基苯丙胺对青春期多巴胺能系统影响的研究报道，这也正是下面将要介绍的内容。

在成年大鼠中，甲基苯丙胺暴露会导致多巴胺的持久释放[35]，长期依赖，对多巴胺神经元能产生特定的毒性[36]。甲基苯丙胺急性暴露会导致多巴胺过度释放，其效应似乎是通过单胺相关1受体的激动作用所介导的[37]，并导致了DAT活动的减少[38]。与此相一致的是，对大鼠进行慢性甲基苯丙胺的暴露后，可在其背侧和腹侧纹状体及PFC中放射追踪到DAT的减少[29]。一类似的大鼠实验（每2小时给予4mg/kg剂量的静脉注射×4次）也观察到了脑区DAT的表达减少，且主要集中在PFC、纹状体和NAc部位[39]。DAT通常在突触中转移多巴胺，如果此环节失效，细胞外就会累积过量的多巴胺。从短期来看，这就会导致甲基苯丙胺的增值性利用，然而它也能启动分子级别相关的反应，最终损害多巴胺能细胞[36]。

在使用成年啮齿类动物模型的实验中，慢性、重复的高剂量冰毒暴露会导致纹状体、NAc和PFC等脑区多巴胺能的减少[40]。这种损害主要源自于选择性神经退行性病变。这种病变的目标就是保护神经细胞，使其完整无损。

而上述效应是由神经细胞内多巴胺水平改变引起的。具体来说，就是负责将细胞质多巴胺运输至储存囊泡的单胺转运体2 (VMAT2)的功能出现了退化[41]。放射自显影研究显示前纹状体在高剂量冰毒暴露后出现VMAT2水平的持续下降(每2小时给予15mg/kg剂量的静脉注射[42]。与此同时，冰毒可以通过刺激酪氨酸羟化酶活性，使多巴胺在体外进行合成。因此，冰毒可以导致在细胞质中的多巴胺增加，但不能有效地将其隔离在囊泡中。而细胞质中过量的多巴胺会导致多巴胺的自动氧化，活性氧(ROS)形成及神经末梢损伤[41]。

事实上，在冰毒治疗中，缺失VMAT2的神经元在体外会表现出更高的ROS水平。而TEMPOL，一个ROS的清除剂，可导致冰毒使用减少，原因可能是由甲基苯丙胺引起的NAc内多巴胺的释放减少了[43]。这表明增加的ROS可能会促进冰毒的使用。因此，单胺转运体2（VMAT2）的下调， 进而导致的ROS增加都会在冰毒成瘾行为的发展中产生影响。相反地，VMAT2功能的增强可以保护因冰毒诱导引起的多巴胺能细胞的凋亡。例如，在注射相同高剂量的冰毒后（每2小时给予10mg/kg剂量的静脉注射），与正常野生动物相比，VMAT2高功能表达的小鼠在纹状体中未出现多巴胺能细胞的损害[44]。有趣的是，这种VMAT2的增加并没有影响到冰毒诱导的条件性位置偏爱（CPP），表明VMAT2并不参与冰毒的犒赏机制[44]。换句话说，VMAT2的变化对于冰毒慢性使用所致的退行性病变可能更为重要。

4 多巴胺系统的青春期成熟

在青春期时，甲基苯丙胺通过改变多巴胺神经元的密度以及受体分布，从而对其产生显著的影响。例如，在使用冰毒的人类[28]及啮齿类动物的前额叶皮质中，相比多巴胺受体2，多巴胺受体1是增加的（D1R高于D2R）[45]。在使用线索暴露疗法（本质是消退学习）治疗可卡因成瘾的青少年患者时效果差也与这种现象（D1R高于D2R）有关[46]，而且，这种现象还与青少年的恐惧条件反射密切相关[47]。这也可以解释为什么青少年对SUD的治疗更加抵抗。此外，如果在青少年时期，甲基苯丙胺所诱导的神经毒性使多巴胺系统发育不良，那么D1R：D2R比率的不平衡可能会变得更加持久，从而导致青少年长期治疗的阻力。然而，以上观点仍需要进一步的研究来证实。事实上，现有的证据表明，在青春期多巴胺系统可能对甲基苯丙胺造成的神经毒性损害更具有复原能力。

结论

虽然关于冰毒对成年人大脑及行为负面影响的文献越来越多，但也有证据表明当毒品开始使用于青春期时，其发展成SUD的终生患病率明显增加[6]。本篇综述正是强调了研究冰毒对青春期这一阶段大脑发展影响的重要性。尽管如此，既往只有少量合适的对照研究探索冰毒对青少年的影响，而且有时其研究结果是相互矛盾的。因此，以行为和神经科学为基础的，有关青少年冰毒使用障碍的易感性的研究是远远不足的。既往研究表明，冰毒可能对青春期某些脑区的发育产生深远的影响。而这些脑区的功能障碍与SUD导致的认知缺陷和相关行为密切相关。比如：冲动的增加，对犒赏的敏感性提高，以及焦虑的增加。综上所述，如果第一次冰毒的使用是发生在青春期，这种情况有可能会破坏大脑正常的发展，从而导致大脑结构持久的变化。由此产生的认知、情感和犒赏处理能力的缺陷反过来可能会增加其发展成SUD的可能性。然而，目前几乎没有证据可以证明相对于成年后毒品暴露，青春期的暴露更容易出现上述功能的缺陷。此外，几乎所有的直接比较成年与青少年啮齿类动物的模型，都是极高剂量冰毒暴露下进行的实验。我们认为在更符合伦理的实验模型中进行类似的比较研究会更有意义，比如对冰毒自我给药以及行为观察的分析研究。综上所述，为了更好地理解、预防和治疗这种普遍存在的疾病，我们迫切需要进行更多的有关冰毒对青少年大脑和行为影响方面的研究。