聂永莉 汤世敏 梅雄

（汉江水利水电(集团)有限责任公司汉江医院 湖北 十堰 442700）

结直肠癌为消化道临床上最常见的一种恶性、免疫源性、免疫靶向肿瘤疾病，我国每年约有120万例患者被确诊为结直肠癌，且每年约有60万以上的患者直接或者间接死于结直肠癌；其发病率与病死率在我国恶性肿瘤中位列第5，且呈现出逐年升高的发展趋势，在极大程度上降低患者生活质量，增加患者死亡风险[1-2]。因此，给予结直肠癌患者有效的临床治疗十分重要。随着近年来临床上分子生物学、免疫学技术的不断发展，免疫治疗受到人们的高度重视。因此，本文将对结直肠癌临床免疫治疗的现状及治疗进展进行综述。

1.肿瘤免疫治疗概述

肿瘤免疫治疗是一种肿瘤生物治疗方式，在临床上已有近百年历史，指的是通过主动或者被动的治疗方式增加机体的免疫功能，最终杀伤肿瘤细胞的治疗方式[3]。随着临床上细胞因子疗法、过继免疫疗法等各种肿瘤免疫疗法研究的不断深入，美国食品药品管理局于2010年首次批准免疫治疗药物（前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T）用于肿瘤的临床治疗，而2011年时批准的第一支单克隆抗体（伊匹单抗）才正式打开了肿瘤免疫治疗的新篇章[4]。目前为止，结直肠癌临床免疫治疗已有十余年的研究历史，且已经有越来越多的免疫治疗药物用于肿瘤临床免疫治疗，免疫治疗亦已经成为继手术、放化疗之后的临床第四大肿瘤综合治疗方法，越来越多的研究证明其相比于其他肿瘤治疗方式具有更为显著的治疗优越性[5]。细胞因子、单克隆抗体、疫苗已成为结直肠癌临床免疫治疗的主流方式，因此本文将从免疫检查点抑制剂、细胞因子、单克隆抗体、疫苗四个方面简述结直肠癌免疫治疗情况。

2.免疫治疗

2.1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂主要是通过影响T细胞与抗原提呈细胞的联系介导T细胞免疫反应。影响通路包括程序性死亡受体（PD）-1、PD-L1以及CTLA-4。其中PD-1主要在T细胞、巨噬细胞以及B细胞的表面进行表达，存在PD-L1与PD-L2两个配体，通过下调白细胞介素-2（IL-2）、上调磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路，以达到抑制T细胞的作用[6]。相关研究表示[7]，患有结直肠癌的小鼠经抑制PD-1与血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）2后，小鼠生长受到限制抑制。这则证明了PD-1抑制药物能够有效上调某些细胞炎性因子，但并不会对患者血管生成造成不良影响，而VEGFR抑制药物则仅能使血管的生成得以抑制，却不会对T细胞的免疫炎症反应造成影响。另外，CTLA-4与瘤内树突细胞疫苗联合使用，则可以促进抗肿瘤免疫活性[8]。

2.2 细胞因子

细胞因子主要是通过间接增强抗肿瘤免疫活性、或者直接抑制肿瘤细胞的生长来发挥抗肿瘤的免疫治疗效果。目前临床上比较常用抗肿瘤细胞因子包括T细胞生长因子IL-2、强效自然杀伤细胞（NK）以及细胞毒性T淋巴细胞的激活因子；其中经IL-2活化的NK细胞是一种高效的肿瘤杀伤细胞，又被称为淋巴因子激活的杀伤细胞，结直肠癌晚期患者经化疗、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及IL-2联合治疗后，患者生存期得以显著延长[9]。另外，刘光艺[10]等研究人员表示，与单纯奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶化疗相比，化疗联合IL-4和GM-CSF治疗能明显提高结直肠癌患者的无进展生存期、总生存期，对延缓肿瘤进展、分化等具有积极意义。这则说明化疗联合细胞因子治疗是结直肠癌临床免疫治疗的新方向，对患者生存具有积极意义。

2.3 疫苗

疫苗主要包括全细胞疫苗、树突细胞疫苗以及多肽疫苗3种类型。全细胞疫苗则包括了全部肿瘤细胞与细胞裂解产物，包含有全部肿瘤相关抗原，能刺激多价免疫应答，但其免疫作用相对比较微弱，免疫源性非常低。因此，为了提高效价，将患者自体肿瘤细胞基因修饰表达细胞因子或者生长因子，用这个作为肿瘤相关抗原来刺激T细胞应答。王雷[11]等研究表示，IL-2基因修饰的自体成纤维细胞疫苗可能对部分细胞毒性T淋巴细胞前体减少的食管癌大鼠有效。另外，相关研究称[12]，手术治疗后对结直肠癌患者采取辅助自体肿瘤细胞-卡介苗疫苗治疗，患者无病生存期得以显著提高，患者肿瘤复发率明显降低。

树突细胞免疫是一种抗原提呈细胞，可以显著地提呈抗原并激活CD4+、CD8+细胞。但肿瘤一般在原位释放肿瘤相关因子，对树突细胞的成熟形成阻碍，从而干扰免疫作用。同时，树突细胞还分泌免疫应答所必须的共刺激分子。在结直肠癌相关小鼠模型中，定期给予小鼠插入IL-2基因的树突细胞的小鼠能够产生稳定性佳且高效价的免疫反应。Lindenberg[13]等在研究中表示，疫苗能诱导集中靶向癌胚抗原特异性T细胞反应及非特异性T细胞反应增强，增强免疫反应，起到较好的抗肿瘤作用。

多肽疫苗能否在临床上应用主要基于患者肿瘤细胞表面的多肽是否被B细胞、T细胞识别。其中B细胞可与有效识别未加工的抗原，而T细胞仅能够对加工后的抗原有识别作用。李常颖[14]等研究发现，结直肠癌患者经自体肿瘤源性休克蛋白/肽符合物-96疫苗治疗后，患者产生较为强烈的CD8+T细胞免疫反应，患者无病生存期和总生存期明显延长。另外，野生型p53疫苗可以介导p53靶位的免疫应答，并且不会引起患者出现严重血液毒性和自身免疫反应，抗肿瘤效果显著，安全性较高，具有较高的临床应用价值。

2.4 单克隆抗体

单克隆抗体治疗可以引起肿瘤抗原发生特异性免疫反应，为结直肠癌最成功的临床免疫治疗方式，还是迄今为止美国食品药品管理局唯一许可的免疫治疗方式。目前临床上单克隆抗体包括贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗以及阿柏西普等。

贝伐单抗为靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源性IgG1单抗，不但能够在内皮细胞增殖、血管生成中发挥作用，还在细胞免疫调节中扮演着重要角色，但其在抗肿瘤中的作用机制尚不十分明确。相关研究表示[15]，靶向血管内皮生长因子能够有效抑制T细胞的增殖，并且可以介导肿瘤抑制性免疫反应。贝伐单抗与循环靶向血管内皮生长因子亚型结合时，便能发挥阻碍靶向血管内皮生长因子和内皮细胞受体的作用。肖奇[16]等研究表示，贝伐单抗与化疗联合治疗可以起到显著的抗血管生成、抗肿瘤的作用，临床效果显著。

西妥昔单抗是一种通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，发挥阻碍受体结合激酶的活化、抑制患者肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡，并且能够显著减弱VEGF、基质金属蛋白酶活性，增敏化疗等效果的靶向细胞外表皮生长因子受体（EGFR）结构域人/鼠源性IgG1的单克隆抗体，其抗肿瘤效果会因为患者个体的差异而表现出疗效差异[17]。黎军和熊建萍[18]等采用西妥昔单抗与伊立替康联合治疗胃癌发现，患者总生存期与无病生存期均得以明显提高。

帕尼单抗为靶向EGFR的重组人源性IgG2单抗，其致敏性低，抗肿瘤的治疗效果与西妥昔单抗相似。Peeters[19]等将帕尼单抗与伊立替康、亚叶酸钙以及5-氟尿嘧啶联合应用于RAS基因突变的结直肠癌患者的临床治疗，结果显示患者的无进展生存期明显延长，患者临床获益。

阿柏西普为靶向人VEGFR1/2的IgG1的单克隆抗体，能够与VEGF受体结合，起到抗血管生成作用。目前临床上阿柏西普联合伊立替康、亚叶酸钙以及5-氟尿嘧啶的治疗方案已成为结直肠癌临床治疗的直线方案，收录于美国国立综合癌症网络指南中[20]。

3.小结

总而言之，随着近年来对结直肠癌治疗研究的不断深入，结直肠癌多学科治疗观念的日渐成熟，免疫检查点抑制剂、细胞因子、单克隆抗体、疫苗等免疫治疗已经在结直肠癌等多种恶性肿瘤中取得了较理想的治疗效果，随着近年来对肿瘤免疫治疗的不断研究与深入，结直肠癌临床免疫治疗终将更加丰富、完善，为延长患者生存时间，改善患者预后等提供了更有效的办法。