林月保 黄东健

（广州医科大学附属第三医院 广东 广州 510150）

血栓性血小板减少性紫癜（TTP），是一种急性且可能危及生命的血栓性微血管病（TMA），在妊娠期相对罕见，具有起病急、病情重、进展快、漏诊率高等特点，可导致母婴不良结局。研究显示国外的发病率约1/100万，而我国的发病率约2～6/100万[1]，且有上升的趋势。其中继发性TTP病人约占95%，约45%是育龄妇女。其病因及发病机制尚不明确，目前认为与血管性血友病因子（vWF）、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）、ADAMTS13抗体、妊娠、组织纤溶酶原激活物或药物等有关。大约5%～10%的TTP病例发生在妊娠期，主要为孕晚期或产后早期，可能与妊娠期凝血因子的增加、生理性的ADAMTS 13水平下降及产后血液高凝状态有关。本文主要对妊娠合并TTP的诊治进行综述。

1.诊断要点

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）一种严重的弥散性血栓性微血管病，临床表现可为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、中枢神经系统症状、肾脏损害、发热五联症，当患者出现五联征表现时即可临床确诊，但有研究者认为50%～75%的患者发病仅表现为三联征（前三项）或二联征，而且肾脏损害及神经系统症状在早期较少出现。目前发现血浆中ADAMTS 13活性降低、外周血涂片破碎红细胞数＞2%、血小板减少、网织红细胞的增高超过5%、LDH及间接胆红素的升高等指标异常有助于TTP的诊断，但仍缺乏特异性实验室检查指标。目前认为原发性TTP患者ADAMTS 13活性缺乏（＜5%），特发性TTP患者ADAMTS 13活性多缺乏且抑制物阳性，继发性TTP患者ADAMTS 13活性多无明显变化[2]。对于ADAMTS 13活性及抑制物的检测主要采用残余胶原结合试验或FRET-VWF荧光底物试验方法检测，但该检测方法未在医院完全推广。因而当患者具备三联症时为临床高度怀疑，应进一步与HELLP综合征、非典型溶血性尿毒症综合征、特发性血小板减少性紫癜等微血管性疾病鉴别。另外日本诊断标准指出当患者出现血小板计数减少和不明原因的溶血性贫血，若检测ADAMTS 13的活性水平低于10%，则诊断为TTP。如果患者抗ADAMTS 13自身抗体呈阳性，则诊断为获得性TTP[3]。

2.治疗

妊娠合并TTP的治疗方案尚无统一标准，主要包括血浆置换、血浆输注、免疫抑制剂、预防血栓形成、营养支持、利妥昔单抗及脾切除术等方法。

2.1 血浆置换

多项研究显示血浆置换是治疗妊娠合并TTP治疗的首选方式，血浆置换可有效清除抗ADAMTS 13自身抗体，补充ADAMTS 13免疫复合物及高分子量vWF多聚体，使神经、精神症状明显减轻，显著降低死亡率。因而国外有学者提出当病人怀疑TTP诊断时，建议尽快开始血浆置换治疗，延迟进行血浆置换可能会导致不良后果,而且患者出现临床症状到开始血浆治疗的时间与TTP患者预后相关，及时的血浆疗可能会取得更好的疗效[4,5]。目前已知导致TTP病人死亡的危险因素包括年龄（＞60岁）、出现严重的神经症状及在两次血浆置换后乳酸脱氢酶（LDH）的水平。王天红[6]等研究显示使用血浆置换和血浆输注治疗，TTP生存率可从不足10%提升到接近80%。目前置换的液体尚未有统一标准，我国临床上多数采用新鲜冰冻血浆作为交换液体，具体治疗方案尚未统一。有研究推荐每天给予新鲜冷冻的血浆（60ml/kg·d）或患者循环体积血浆的1.5倍量（循环血浆量可根据公式[3]估算：循环血浆容积（ml）=体重（kg）×70（ml/kg）×（1-红细胞比容[%]/100）），直到血小板稳定维持在150×109/L以上、LDH恢复正常及溶血停止，至少维持48小时，直至完全缓解。有一些学者建议可在48～72h内给予60ml/kg·d的新鲜冷冻血浆治疗，之后可连续给予40ml/kg·d的治疗量，效果同样良好[3,4]。而针对患有严重神经系统疾病或心脏疾病的患者，英国专家建议给予每日两次的血浆置换治疗，每次予60ml/kg治疗量，持续72小时，但是这种治疗方法仍缺乏大规模的随机对照研究评估疗效。目前对于妊娠＜24周发作的患者，血浆置换仍为首选的治疗方法，并依据患者病情、治疗效果、孕周及胎儿的情况决定产科处理，一般治疗应维持至产后6周至6个月[7]。

2.2 血浆输注

妊娠合并先天性TTP的患者，由于ADAMTS 13的缺乏，首选血浆输注治疗，恢复ADAMTS 13水平并改善症状，但是否进行预防性血浆输注治疗及治疗的时机仍没有统一的指导方案。目前建议先天性TTP患者可在妊娠8～10周开始接受血浆输注，2周/次（10～15ml/kg），并监测患者血小板情况，若血小板计数＜150×109/L或者LDH持续增高，可调整为1周/次，保持ADAMTS 13水平在15%左右[8]。而获得性TTP的患者中，血浆输注的疗效不如血浆置换，而且有更高的死亡率，但是在无条件进行血浆置换的条件下，也可考虑血浆输注[9]。

2.3 糖皮质激素

研究发现，TTP的发生与免疫失调有关。糖皮质激素可抑制免疫，降低血小板和红细胞的破坏程度，减低血管内皮损伤及炎症反应，抑制血小板表面相关抗体的生成。对继发性TTP而言，高剂量的甲泼尼龙（10mg/kg·d×3天，2.5mg/kg·d维持）可能比标准剂量（1mg/kg·d）作为新诊断TTP患者血浆置换的辅助治疗更有效[10]。肖音[11]等对采用血浆置换术联合大剂量激素（500mg/d，连用3天）治疗TTP患者32例，其中完全缓解者28 例，因脏器功能衰竭者死亡1例，总有效率96.8%，治疗过程中未见明显不良反应。然而，糖皮质激素对TTP患者的疗效仍需大规模的数据进一步研究分析。

2.4 其他

对标准治疗效果欠佳或者复发的患者，可考虑予利妥昔单抗。该药治疗TTP的机制可能是与B淋巴细胞上的CD20相结合，减少B细胞产生的ADAMTS 13抑制性抗体，对于继发性TTP治疗效果是良好的，而对于先天性TTP却无明显效果。然而对于利妥昔单抗的治疗剂量及疗程尚存在争议，对妊娠合并TTP患者的胎儿影响也尚不明确，故临床上使用时应权衡利弊[12]。若经内科积极治疗效果欠佳时，可考虑脾切除术。但经利妥昔单抗治疗复发性或难治性TTP的疗效需进一步的研究。

2.5 产科处理

妊娠合并TTP虽然罕见，但起病急，病死率高，如不经治疗可能对母婴产生严重的影响。TTP可使蜕膜小动脉血栓闭塞引起胎盘梗死，导致流产、胎儿生长受限、死胎等后果，因此应定期监测胎儿宫内发育情况，及时检测评估胎儿和胎盘血供情况。对于孕24周前的患者，终止妊娠也不能改变病程，因此不建议此时分娩和终止妊娠。对于孕周较大的患者，积极治疗根据患者病情及产科情况适时终止妊娠，虽然终止妊娠不能改变病程，此时胎儿尚有可能存活。如果出现胎儿窘迫、胎儿生长受限或胎儿已经胎死宫内，则可以在血浆置换改善条件后经阴道分娩，以免手术危及母亲生命。