刘萍 黄朝晖（通讯作者） 吴秋婵 杨小燕 刘方

（1贵州医科大学 贵州 贵阳 550003）（2清镇市第一人民医院 贵州 清镇 551400）

1.巨噬细胞的功能和作用

巨噬细胞是分布于人类组织中常见的免疫吞噬细胞，参与机体的抗原提呈、炎症反应、免疫吞噬、信息传递功效。巨噬细胞根据其极化表型的不同，其功能和作用也不同。

2.巨噬细胞的极化

巨噬细胞具有高度异质性和可塑性，他们能够对局部微环境作出反应，并极化成不同表型[1]。巨噬细胞主要极化为经典活化巨噬细胞（Classically activated macrophages，CAMs即M1型）和替代活化的巨噬细胞（Alternative activated macrophages，AAMs即M2型[2]）。M1型巨噬细胞在促进炎症反应、宿主防御细菌和病毒感染中发挥至关重要的功能和作用。

3.诱导巨噬细胞极化的因素及巨噬细胞表型特征

巨噬细胞在活化信号及组织器官病理过程的影响下极化成不同的功能表型。

脂多糖（LPS）和一些细胞因子（主要是IFN-γ）刺激极化成M1型巨噬细胞[4,5]，分泌释放促炎性细胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6、IL-12、IL-23，CD86，趋化因子如 CCL5，CCL8，CXCL2，CXCL4和通过诱导合成诱导性一氧化氮合酶（iNOS）表达而产生NO。发挥宿主防御及促炎症、抗原提呈等作用。

M2型巨噬细胞极化过程涉及的细胞因子有IL-4、IL-10和IL-13，以及新的和IL-25，IL-17家族成员等。M2型巨噬细胞产生IL-10、TGF-β、和IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和阻断iNOS等抗炎症细胞因子[6]。在抗炎、寄生虫感染、纤维化、组织重构、肿瘤疾病等发挥核心的功能和作用[2]。

4.M1、M2巨噬细胞对肾动脉粥样硬化斑块及肾脏影响

动脉粥样硬化（AS）是由脂质沉积与氧化应激导致内皮损伤引起的慢性炎症性疾病，这种疾病可通过斑块破裂和血栓形成转化为急性临床事件。典型病变经过4个阶段：脂纹-纤维斑块-粥样斑块-继发病变（斑块内出血、破裂、血栓、钙化）。高脂血症是动脉粥样硬化的主要危险因素。含高胆固醇的低密度脂蛋白在血管壁蓄积，巨噬细胞清除吞噬这些氧化修饰自化合物在动脉壁积累和转化为泡沫细胞，形成动脉粥样硬化病变的第一个细胞。

目前载脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠已是成熟的广泛用于研究动脉粥样硬化模型[9]。同样也是研究动脉粥样硬化合并肾损伤的实验模型[10]。在ApoE基因敲除小鼠主动脉根部冰冻切片20周龄（脂纹）和55周龄（进展斑块），在AS形成的20周龄时只存在M1表达阳性，在55周龄时出现了相当数量的M1和M2表达双阳性结果。最新研究[3]在人类无症状动脉粥样硬化斑块比有症状动脉粥样硬化斑块中，M2型数量相对丰富，随着疾病的进展这一群数量显著减少；此外，M1型相对比例在有症状的斑块明显高于无症状斑块。说明了不同表型巨噬细胞并非顺序招募，巨噬细胞表型的转换可能与病变的进展有关。随着疾病的进展，斑块细胞因子环境改变有利于M1型巨噬细胞产生时，斑块浸润的M2/M1比值与病灶成反比，表明斑块生长与促炎性M1的富集有关。因此我们认为当动脉粥样硬化未得到控制或持续加重时，周围微环境改变有利于促炎症M1巨噬细胞产生时，从而加重损伤。外科血管重建术是目前治疗晚期动脉粥样硬化的重要手段，但它是有创性操作，给患者带来伤痛；尽管临床动脉内膜剥脱术有效，但它没有完全解决疾病的长期管理。因此尽早干预斑块生长是动脉粥样硬化的最佳治疗目标，减少斑块面积缓解血管狭窄预防发生急性不良临床事件，故可以利用这种不同巨噬细胞表型对动脉粥样硬化的不同影响从而对疾病进行有效防治，为我们提供了治疗动脉粥样硬化病变潜在的一些可能。

肾动脉粥样硬化斑块破裂和形成血栓可以导致其肾脏组织发生缺血、坏死、纤维化[11]。当肾发生损伤时，巨噬细胞发生活化并向肾脏组织迁移浸润。不同活化表型的巨噬细胞对肾脏损伤和修复产生不同影响。在肾损伤阶段，我们可以发现M1占主导地位，M1通过过度表达炎症因子等导致严重的肾损伤，且M1浸润的程度与肾损害的严重程度密切相关。在肾损伤的修复阶段，却可以发现巨噬细胞极化倾向于M2型[7]。M2主要通过其胞吞能力和产生抗炎因子发挥抗炎和修复作用[10]，且M2型细胞能够诱导血管生成和促进内皮损伤修复[8]。不同活化状态的巨噬细胞在肾脏疾病发展的不同阶段产生不同甚至相反的作用[10]。M1在肾损伤早期阶段促进肾脏炎症[7]。M2在肾损伤后期促进肾脏炎症解决和肾脏修复。由于持续的损伤和未解决的肾脏炎症，巨噬细胞由M1型向M2型转换失败，可能导致进行性肾脏炎症和纤维化。当修复的肾小管上皮愈合不充分和不完整，肾小管再生的效率与肾小管损伤的严重程度和持续性之间失去平衡也可能导致肾纤维化。

因此我们认为是否可以通过调节不同巨噬细胞之间的聚集、活化、分化和表型转换来治疗肾脏疾病。这还有待于我们进一步去研究和探讨。