吴剑坤

(武汉工程大学 化工与制药学院,武汉 430205)

钾离子是机体细胞内的主要阳离子,它参与体内许多生理过程,如细胞代谢,维持细胞内液渗透压及酸碱平衡等,体内钾的缺乏可导致很多疾病.常用的补钾方法是口服氯化钾溶液,非缓释氯化钾片剂或食用含钾食物,由于氯化钾对胃肠道有刺激,可引起恶心、呕吐及食欲不振,并可造成胃和十二指肠溃疡.氯化钾缓释片是理想的药用补钾制剂,它能在胃肠道内缓慢均匀地释放药物,在体内产生平稳的血药浓度,避免血钾过高的危险,且可延长药效,同时减少胃肠道的刺激性,降低不良反应.

1 材料和方法

1.1 材料及仪器

试验中使用的Wuester流化床,BZJ-360M II旋转压片机(上海立森机械仪器有限公司);752紫外可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公司);ZRS-8R智能溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司);BHX型电热恒温鼓风干燥箱(南京科尔仪器设备有限公司);YD-IA片剂硬度测试仪(QZSHOW仪器厂),CS-2片剂脆碎度测试仪(QZSHOW仪器厂),粉末振实密度测试仪(VALUE公司),水分测定仪(力辰科技)等.

1.2 方法

1.2.1 氯化钾-EC10骨架缓释片的制备

依据每片1600 mg的处方,每片含1500 mg的氯化钾,并以乙基纤维素10(以下简称EC)作为缓释材料,乙醇做粘合剂,氢化植物油做润滑剂.取处方量氯化钾过60目筛,EC过80目筛并用分析纯乙醇溶解,在流化床中原辅料按处方比例等量递增制备氯化钾-EC缓释微丸;将氯化钾-EC缓释微丸和氢化植物油按处方比例等量递增混合,采用19.6 mm×9.2 mm的椭圆冲头压制成片,片剂硬度控制在12～15 KP.

1.2.2 处方单因素实验

按照“1.2.1”方法,制备氯化钾-EC缓释片.期间,分别以EC增重比例(3%,4%,5%,6%,7%,8%)、增重5%EC与增重6%EC比例(2∶1、1∶1、1∶2)、氢化植物油增加比例(2.0%,2.5%,3.0%,3.5%)、压片压力(25,30,35 k N)为变量,进行处方单因素实验,考察这些变量因素对所制备的缓释片释药行为的影响.

1)选取2%氢化植物油和30 k N压力下,EC各增重比例溶出度结果如图1所示.由于氯化钾是水易溶药物,EC是水不溶药物.初始释放时,骨架的孔隙率也较低,大部分药物被骨架物质包裹,氯化钾片在溶出过程中将形成大孔隙,从而使得氯化钾在骨架内与水接触面变大,释放变快[1-2].根据实验结果,单纯的增加或减少EC包裹率是不能增强缓释效果的,所以通过上述实验中缓释效果较好的5%EC和6%EC的缓释微丸按一定比例混合可以改变总孔隙率,从而改变缓释效果.

图1 EC增重3%～8%的溶出度图

2)选取2.5%氢化植物油和30 k N的压力,改变5%EC与6%EC比例,如图2所示.

图2 增重5%EC和增重6%EC 3个比例的溶出度

3)选取5%EC10和30KN压力,氢化植物油各增重比例下缓释片溶出度结果如图3所示.

图3 氢化植物油增重的溶出度

4)5%EC和2.5%氢化植物油,压力变化下溶出度如图4所示.

图4 压力变化下的溶出度

1.2.3 正交试验

依据处方单因素实验结果,采用正交试验进一步筛选处方.以EC为主要缓释材料,乙醇为粘合剂,选择对EC-氯化钾缓释片溶出度影响较大的3个因素:增重5%EC与增重6%EC比例(A)、氢化植物油用量(B)和压片压力(C),按正交设计L9(34)做3因素3水平的实验筛选[3].采用综合评价法,对各处方缓释片于2 h、4 h、10 h等3个时间点的溶出度进行评分,将评分结果加权相加后得出总分,最后采用方差和直观分析法进行分析.2 h、4 h、10 h累计释放率(D%、E%和F%)分别以30%、60%和100%为基准,它们的权重系数定为1,得到计算公式:G=|D-30|*1+|E-60|*1+|F-100|*1.G值越小,因素水平越佳[4-6].

根据正交设计L9(34)设计实验结果见表1.

表1 正交试验因素表

正交实验中,S反映的是设定的各因素对规定的评价指标的影响程度,其数值越大,表明影响程度越大.实验结果显示,本文所选择的3个因素其S值排序为C＞A＞B,说明因素C即压片的压力在处方中的大小对缓释片释放度影响最大[7].依据评价指标G值,各因素的水平优劣排序分别为:因素A水平2＞1＞3、因素B水平1＞2＞3及因素C水平2＞3＞1,故EC10-氯化钾骨架缓释片最佳处方组成为A2B1C2.

图5 正交试验9个实验的溶出度

1.2.4 缓释片制备工艺重现性

依据每片1600 mg的处方,每片含1500 mg的氯化钾,并以乙基纤维素10(以下简称EC)作为缓释材料,乙醇做粘合剂,氢化植物油做润滑剂.取处方量氯化钾过60目筛,EC过80目筛并用分析纯乙醇溶解,在流化床中原辅料按处方5%EC和6%EC分别制备EC-氯化钾缓释微丸;将5%EC-氯化钾缓释微丸和6%EC-氯化钾缓释微丸等比例混合后再加入2.5%的氢化植物油,用30 k N的压力,采用19.6 mm×9.2 mm的椭圆冲头压制成片,片剂脆碎度控制在1%以内[5,8].

由图6可见,制备的3批次氯化钾缓释片具有明显的缓释效果,且以第1批次样品为参比制剂,第1、2、3批样品为受试制剂而计算得到的G值分别为20、19和17,平均G值为18.67,说明样品批间差异小,重现性良好.

图6 重现性实验的3个批次的溶出度

1.2.5 自制与市售缓释片比较

测定按最佳处方制得的氯化钾-EC骨架缓释片与市售氯化钾缓释片的溶出度进行比较.

将自制的氯化钾-EC骨架缓释片与市售氯化钾缓释片的释放曲线进行比较发现,到6 h时,市售的氯化钾缓释片已释放完全,而自制缓释片才释放80%左右,且之后缓慢释放,12 h累计释放度达100%(如图7所示).可见,自制缓释片比市售缓释片的缓释效果更好.

图7 自制与市售缓释片溶出度

2 结果与讨论

高分子骨架缓释片是缓释剂型的一种,具有制备方法简便易行、工艺参数易于调控等优点而得到了广泛的应用[9].乙基纤维素骨架片属不溶性骨架片,氯化钾属水溶性物质.本文以乙基纤维素作为缓释骨架材料制备的氯化钾-乙基纤维素缓释片成型性好[10].

从图1可以看出,由于氯化钾是水易溶药物,EC是水不溶药物.单一EC-氯化钾缓释片初始释放时,骨架的孔隙率较低,大部分药物被骨架物质包裹,氯化钾片在溶出过程中将形成大孔隙,从而使得氯化钾在骨架内与水接触面变大,阀值变大,释放变快.根据实验结果,单纯的增加或减少EC包裹率是不能增强缓释效果的,所以通过上述实验中缓释效果较好的5%EC和6%EC的缓释微丸按一定比例混合可以改变总孔隙率,减小阀值,从而改变缓释效果.

根据正交实验设计,做了9组正交试验自由度为2,从图4和表1可以得出最佳的处方为A2B1C2.当EC增重5%和6%的比例为1∶1,压力控制在30 k N时EC-氯化钾缓释片的缓释效果是最好的,而氢化植物油对实验结果的影响较小,所以选择2.5%的增重是可以节约辅料的用量.这里发现氢化植物油可以有效的改善脆碎度,将脆碎度控制在1%内.运用DOE(实验设计)和QbD(质量源于设计)理念,结合正交试验,归纳出最终实验方案,使用EC作为缓释骨架材料的时候用底喷技术包裹5%的EC,然后用流化床顶喷技术包裹6%的EC,最后将两微丸以1∶1比例混合压片制成3批次重现性完好的自制EC-氯化钾骨架缓释片,结果如图5所示.将自制的EC-氯化钾骨架缓释片与市售氯化钾缓释片对比,释放明显优于市售药品.使用正交试验法进行处方筛选和重现性实验时,应注意包衣操作中的一些工艺参数,喷枪位置、喷气压力、喷液速率及包衣锅转速等,每次实验中应尽可能保持一致,从而消除误差.

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[2] 王 晋,张汝华.用渗透理论考察阿司匹林-乙基纤维素骨架片的释药机制和释放动力学[J].药学学报,2000,35(6):61-464.

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