王祖禄

在2018年5月10日美国心律学会(HRS)科学年会上，美国梅奥诊所的Douglas Packer教授报告了大家期待已久的CABANA(Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation)研究的结果，这是迄今为止规模最大的比较心房颤动(简称房颤)导管消融和药物治疗的随机对照研究[1-2]，研究结果引起了广泛关注和讨论，当天能容纳上千人的主会场座无虚席，另开了4个分会场。在当天举办的“China Night”(中国之夜)上，参加HRS年会的部分中国医生有幸再次听到了Douglas Packer教授对CABANA研究的更为详细的报告和解读。

研究背景：房颤是最常见的临床心律失常之一，能明显增加卒中和死亡的风险。阵发性房颤可以进展为持续性房颤，由于房颤相关的不适症状、加重心脏功能恶化、引发缺血性卒中和/或抗凝导致严重出血事件，均可导致患者反复住院或门诊治疗，不仅增加医疗费用，同时也可增加患者致残和致死风险，故房颤是一个重大的健康和医疗经济负担问题。房颤的治疗包括药物和导管消融等，目前关于药物治疗房颤的几项临床试验，如AFFIRM、RACE、STAF等研究结果显示，抗心律失常药物维持窦性心律的比例不高，与心室率控制相比无明显获益[3-5]。近年来，房颤的导管消融治疗发展迅速，一些小规模临床试验如CACAF、RAAFT、APAF以及4A等研究结果表明，导管消融比传统药物治疗大幅度减少房颤复发的可能性[6-9]。但是导管消融对生存率以及卒中、生活质量及医疗消费的影响还缺乏大规模的试验证据。

CABANA研究是一项由美国国立卫生研究院(NIH)发起的多中心随机临床试验。美敦力、强生BioSense Webster、雅培公司、波士顿科学资助了此项研究，但不参与试验的设计、执行、分析、论文撰写、最终内容确定和论文发表。本研究目的在于比较导管消融与抗心律失常药物治疗对房颤死亡率、卒中、生活质量及医疗花费的远期影响。

CABANA试验设计：为多中心、前瞻随机、开放标签研究，2009年11月入选第1例患者，2016年4月入选最后1例患者。共入选2 204例阵发性或持续性房颤患者，按1∶1比例随机分组进行消融或用节律控制药物进行药物治疗，平均随访48个月。全球共126个中心入选患者，其中含中国5个中心。主要终点是包括总死亡率、致残性卒中、严重出血和心脏骤停在内的复合终点。次要终点包括：总死亡率，总死亡率或心血管住院，总死亡率、卒中或心血管住院[因心力衰竭(简称心衰)或急性缺血事件]，心血管死亡，心血管死亡或致残性卒中，心律失常死亡或心脏骤停，心衰死亡，房颤无复发，心血管住院，消费/疗效比，生活质量，复合不良事件，左房大小、形态和功能。

结果：根据意向性分析(ITT)原则，两组患者的主要终点结果显示没有显著差异，药物组为9.2%，导管消融组为8.0% [风险比(HR) 0.86，CI0.65～1.15，P=0.303]。主要终点的各个组成部分(总死亡率、致残性卒中、严重出血和心脏骤停)也没有显著差异。

次要终点分析显示，导管消融组死亡率或心血管病住院率复合终点显著降低，从58.1%降至51.7%(HR0.83，CI0.74～0.93，P=0.001)。消融也与房颤复发减少显著相关(HR0.53，CI0.46～0.61，P<0.000 1)。

在试验过程中，随机接受导管消融治疗的患者中有9.2%未接受消融治疗，而接受药物治疗的患者中有27.5%最终接受消融治疗。研究根据符合方案集(Per Protocol，PP)分析方案比较了接受消融的1 307例和接受药物治疗的897例患者。复合主要终点药物组为10.9%，而消融组为7%(HR0.67，CI0.50～0.89，P=0.006)。全因死亡率药物组7.5%，而消融组4.4%，显著降低(HR0.60，CI0.42～0.86，P=0.005)。与接受药物治疗的患者相比，接受消融治疗的患者死亡率或心血管病住院率复合终点也显著降低，从74.9%降至41.2% (HR0.83，CI0.74～0.94，P=0.002)。

亚组分析中，心功能≥2级与心功能正常或I级的患者相比，ITT和PP分析均提示导管消融在一级复合终点上有获益趋势。

安全性方面，ITT分析导管消融组总不良事件发生率为9.1%，多数较轻，需处理的心脏压塞为0.8%，TIA发生率0.3%，心肌梗死和气胸发生率均为0.1%，无导管消融相关死亡。

研究结论：导管消融对主要终点和全因死亡率无明显减少；结果受两组双向交叉过多和低事件率影响；导管消融明显减少死亡或心血管住院复合终点17%；导管消融可减少47%的房颤复发；与实际接受药物治疗相比，实际接受导管消融的患者可减少33%的主要复合终点发生和40%的死亡；即使在高危患者中，导管消融也是房颤患者的一个可接受的、不良事件率低的治疗策略。

国外专家评论：HRS的临床试验讨论者Eric Prystowsky教授在CABANA试验报告会场评论时说，在既往进行的药物临床试验中，与房颤室率控制策略相比，节律控制并未显现出优势，但在房颤合并心衰患者临床试验(AF-CHF试验)中，心衰合并房颤患者预后不佳，平均随访5年时总死亡率超过30%，提示窦性心律对房颤合并心衰患者可能很重要[10]，考虑到CABANA试验结果和近期房颤合并心衰患者的导管消融和药物治疗对比的随机临床试验结果，导管消融可考虑作为治疗房颤的一线治疗。

耶鲁大学Harlan Krumholz医生表示，CABANA研究将引发一场“长时间的辩论，因为结果很模糊。每个人都可以以自己的立场来解释，我认为研究将推动消融，特别是对于年轻患者，但结果并不确定”。哈佛大学布莱根妇女医院 Christine Albert博士表示，现在我和患者沟通时几乎没有数据作为支撑，这一研究结果对于共同决策制定非常有用。在过去，并发症发生率较高，而现在，从数据看来，消融治疗是安全的。帕洛阿尔托卫生保健体系Mintu Turakhia医学博士表示，意向治疗分析是评估该试验的金标准，不能忽略意向治疗分析。研究交叉率较高，以致于评估不甚稳定和可靠。结合在房颤合并心衰患者中进行的AATAC-AF[11]和CASTLE-AF[12]试验结果，CABANA试验是前行的信号。导管消融手术已经成熟，并将继续简单化，未来消融手术将更智能、快速、高效、普及。美国马萨诸塞州综合医院(MGH)Moussa Mansour医学博士表示，AATAC-AF、CASTLE-AF试验已有证据，现在CABANA试验也显示了积极的影响。

但Baylor Health的心脏病医生Milton Packer警告，不要试图使用符合方案集分析。“当研究人员对试验结果感到失望时，分析数据以发现可能有意义的结果可以理解。但符合方案集分析(即使是预设的分析)违反了意向治疗的原则，为什么要设计随机试验？我们不会进行或接受药物治疗的符合方案集分析，也不接受其作为器械治疗试验有效性的证据。无可置疑，CABANA试验结果是失败的，因为该研究本身就是非盲试验，偏向于消融治疗。”

作者观点：CABANA研究是房颤导管消融与药物治疗比较的最大样本量的多中心、前瞻性随机研究，尽管主要终点在意向治疗分析中无明显差异，些许令人失望，但此试验在房颤治疗领域有非常重要的意义，也必将在相当长的时间内引发激烈辩论和讨论。

CABANA研究进行的非常艰难，由于房颤导管消融策略在控制症状、减少房颤复发和提高生活质量方面已被多数中心、医生和患者所接受，试验起始即面临着非常大的困难，病人入选缓慢，累计事件率比预想的低，本试验原设计入选3000例患者，一级终点为全因死亡率，而后经课题组研究，改为入选2200人，一级终点改为总死亡率、致残性卒中、严重出血和心脏骤停在内的复合终点(原为次要终点的第一项)。总死亡率则改为次要终点的第一项[2]。从CABANA研究的艰难过程中可以看出，再进行类似的研究将非常困难或几乎不可能，所以说CABANA研究更加难能可贵。

在意向治疗分析中，本研究的主要终点无差异，但在次级终点上，导管消融组死亡率或心血管病住院率复合终点显著降低，消融也与房颤复发的显著减少相关(降低47%)；且导管消融组在此多中心研究中的严重不良事件发生率很低，显示导管消融在维持窦性心律上安全有效，此结果与以前完成的多数导管消融和药物治疗相比较的临床研究结果相近，CABANA研究的主要结果和后续的二级终点和亚组的详细结果将陆续发表，将为导管消融与药物治疗对比提供更多的证据。但可以预测，此研究将推动导管消融在临床上的进一步普及和推广。

本研究中，导管消融和药物治疗组的交叉(crossovers)较多，导管消融组有9.2%未接受消融治疗，而药物治疗组有27.5%最终接受消融治疗，可能在相当大程度上影响了试验结果，并引起部分专家的诟病。其实，这种治疗策略的交叉在介入治疗与药物治疗的对比研究中较为常见，如在稳定性冠心病患者所进行的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)与优化药物治疗的对比研究中(The COURAGE Trial)，优化药物治疗组交叉行PCI治疗的占32.6%，当时也引起广泛讨论，但在稳定性冠心病患者中PCI治疗仍很普遍，只是从适应证掌握上更加严格和患者预后评估上更加客观[13-14]。所以，CABANA研究在房颤导管消融领域将引人深思，触发更多的临床研究。

研究根据PP分析方案得出导管消融组可降低33%的主要复合终点，全因死亡率也降低40%，尽管PP分析的有效性和效力较ITT分析明显降低，但至少提示导管消融可能安全有效。正如CABANA研究的主要研究者Douglas Packer教授解释“如果你不接受治疗，你就可能无法从治疗中获益”，“即使在高风险患者中，消融治疗也是一种可接受的治疗方案，不良事件发生率较低”。

已经完成的AATAC-AF和CASTLE-AF研究结果表明导管消融在房颤伴心衰患者中(左室射血分数分别≤0.40和0.35，均植入埋藏式心脏转复除颤器或心脏再同步化起搏除颤器)可明显获益[11-12]，尤其是CASTLE-AF研究显示在平均37.8个月的随访中，导管消融可明显降低全因死亡率或心衰恶化住院一级终点38%，降低全因死亡率47%[12]。在CABANA研究所进行的亚组分析中，心功能≥2级与心功能正常或I级的患者相比，ITT和PP分析均提示导管消融在一级复合终点上有获益趋势。上述结果显示在房颤伴心衰的部分人群中，导管消融较药物治疗可明显获益。由于此部分患者长期预后差(AF-CHF trial)，导管消融很有可能在此类人群中的适应证升级[10]。

小结：CABANA试验和近年导管消融与药物治疗相比较的研究结果显示，导管消融在症状性房颤患者中可减少房颤复发，对于希望进行房颤控制、不希望应用抗心律失常药物或服用无效的患者，导管消融安全有效；而在房颤合并心衰的部分人群中在慎重控制风险的基础上，应积极考虑导管消融策略。

1 NCT00911508. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00911508

2 Packer DL, Mark DB, Robb RA, et al. Catheter ablation versus antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation (CABANA) trial: study rationale and design[J]. Am Heart J, 2018, 199:192

3 The AF Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation[J]. NEJM, 2002, 347:1 825

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10 Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure (The AF-CHF Trial)[J]. NEJM, 2008, 358:2 667

11 Di Biase L, Mohanty P, Mohanty S, et al. Ablation versus amiodarone for treatment of persistent atrial fibrillation in patients with congestive heart failure and an implanted device: results from the AATAC multicenter randomized trial[J]. Circulation, 2016, 133:1 637

12 Marrouche NF, Brachmann B, Nassir F, et al (for the CASTLE-AF Investigators). Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure[J]. N Engl J Med, 2018, 378:417

13 Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease (the COURAGE Trial)[J]. N Engl J Med, 2007, 356:1 503

14 Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK, et al (for the COURAGE Trial Investigators). Effect of PCI on long-term survival in patients with stable ischemic heart disease[J]. N Engl J Med, 2015, 373:1 937