史磊 宋薇 王天予 宋文娇 通讯作者：于中东（长春祈健生物制品有限公司，吉林 长春 130012）

无菌连接技术在制药行业生产中已经得到了广泛的应用，在疫苗生产企业中也出现了许多种类及连接方法，大多疫苗生产企业都采用无菌连接技术来满足其工艺要求。无菌连接的关键在于，连接过程不受外界环境及因素的影响，杜绝污染与交叉污染风险，使用简单、快捷的连接方法，确保在完全密闭的条件下完成可靠的连接。现在在制药行业中，大多数企业都是采一次性无菌连接产品，一次性无菌连接产品它可以满足无菌连接要求，但它是一次性产品，不可重复进行CIP（在线清洗）和SIP（在线灭菌）等操作，使得生产成本明显提高。半成品合并的无菌连接技术是利用无菌管道焊接机将病毒收集液桶和半成品合并罐的管道一端进行焊接，另一端使用干式接头与半成品合并罐进行连接，整个连接过程操作简单，过程中在完全密闭的条件下进行，满足了所有工艺要求。

图解：病毒收集液由疫苗生产车间配制完成存放在PP桶内，PP桶的出液口为热塑性焊接管。合并人员将病毒收液桶的出液口与半成品合并罐的进液口管道利用无菌管道焊接进行无菌焊接，焊接完成后用蠕动泵通过挤压软管将药液，经过干式接头导入至合并罐中（合并罐在合并前一天进行CIP、SIP、保压等准备工作，合并当天提前降压、降温）。将药液全部导入合并罐后（合并罐可根据液量的变化自动变换搅拌频率，也可在灌装过程中保持药液温度达到工艺要求），通过干式接头后方连接的软管输送至灌装机并与分液器连接,无菌连接过程结束。

无菌连接过程中需要四个关键的部件：1.干式接头2.无菌管道焊接机3.热塑性焊接管4.蠕动泵

1 干式接头

标准干式接头由美国迪联公司（Dry Link）研发制造，公司的产品广泛用于石油、化工、制药、农业、生物技术、食品行业等。半成合并中所使用的干式接头是迪联公司在要求具备清洁条件的工艺中，所研发制造的卫生级清洁接头（见图1）。

1.1 干式接头的技术性能

阀体的材质为SS316不锈钢，密封材料为PTFE。连接方式为卡箍式连接，阀体内外壁都经过抛光处理，内壁抛光至20RA如同镜面，光滑无死角。真空度测试在20”(711mm)汞柱处没有泄漏。

图1 美国迪联卫生级清洁接头

1.2 干式接头的操作

干式接头在连接时操作比较简单。在安装干式接头需要将耦合器上下方的凹凸槽与适配器的对接，对接完成后将卡簧压板向下压紧完成安装，打开干式接头需用手握住手柄，用大姆指按住保险按钮的同时顺时针旋转90°，打开干式接头。安装干式接头应注意卡簧压板必须压紧到位，如果在卡簧压板压不到位的情况下旋转手柄会对接头造成干式接头损坏；还有需要注意的是旋转手柄时必须先按下保险按钮再旋转手柄，如果不按保险按钮就旋转手柄同样会造成接头损坏。拆解干式接头时需要将干式接头转换为关闭状态，先用手握住手柄，再用大姆指按住保险按钮的同时逆时针旋转90°，关闭干式接头。然后将卡簧压板向上抬起，耦合器与适配器完成分解。拆解干式接头时需要注意，关闭接头时必须要将手柄逆时针旋转90°，如果旋转位置不到位，即使将卡簧压板抬起也无法完成拆解动作。

1.3 干式接头的产品特点

u无漏设计，有效防止物料泄露，杜绝交叉污染；

u内件少且配置简单，无死角，内壁光滑，压降小，确保了流量更大。

u易于操作，简单地旋转手柄用于连接和开启关闭阀门。

2 无菌管道焊接机

由德国赛多利斯公司制造生产的（见图2）。无菌管道焊接机全称是全自动无菌熔接装置接管机，主要应用于生物制品及医药行业中，它能够将系统上的热塑性软管进行相互连接，可以实现在非无菌环境中轻松完成无菌连接，操作简单，连接过程用时短。

2.1 无菌管道焊接机的技术参数

电源要求：100-240V│47-63Hz

尺寸：300×300×220mm

重量：10.5kg

型号：BWTC 666

刀片：镍铬合金，一次性使用

焊接周期：60-90秒(取决于热塑性软管的材质和管径大小)

2.2 无菌管道焊接机的操作

无菌管道焊接机的操作简便。特别需要注意的是将刀片白色标记向下，插入规定位置。将保护罩盖紧，按确认按钮，设备将自动执行焊接程序，全过程自动完成。焊接过程结束后保护罩会自动弹开。

2.3 无菌管道焊接机的特点：

·可在非无菌环境条件下轻松完成无菌连接，连接后的管路内部不暴露（无管路开口产生），对环境、设备、操作人员无任何风险。

·刀片在焊接过程中经420℃高温灭菌，实现了无热原、无菌连接，杜绝了污染和交叉污染的可能。

图2 赛多利斯无菌管道焊接机

3 热塑性焊接管

全称为C-flex焊接管，由法国圣戈班/Saint-Gobain生产。C-flex焊接管是原始专利的热塑性弹性体管，专门设计用于满足制药和生物制药应用的液体加工的关键要求，具有优良的热封和无菌焊接能力。

3.1 热塑性焊接管的特点/优势

·密封和焊接，可以预处理或后期灭菌

·通过伽马辐射和高压灭菌

·流畅的内孔，以获得更好的液体流动

4 蠕动泵

蠕动泵又称软管泵，它的结构简单，操作方便，蠕动泵的输送方法对传送介质产生的干扰极小，所以它广泛应用于各个行业的生产过程中。

4.1 蠕动泵的操作

将合并罐入口端的软管放入到蠕动泵泵头内，调整好压板强度，然后将传送方向开关调整为逆时针方向，蠕动速度调整为60%-80%之间。准备工作完成以后，检查所有步骤都符合标准后，将蠕动泵启动开关打开，将PP桶内病毒收集液导入至合并罐中（下图）。

1.病毒收集液（PP桶）2.热塑性焊接管3.无菌管道焊接机4.转接头5.软管6.蠕动泵7.干式接头（进液口）

5 半成品合并无菌连接技术的优缺点

经过以上分析与总结，不难发现在半成品合并无菌连接技术四个重要组成部件的优点中，都可以找到避免污染和交叉污染等重要特点，避免污染和交叉污染也是满足无菌连接工艺的重要条件，也是其必要条件。那么在满足无菌连接的必要条件下，操作过程也要简便、快捷，半成品合并无菌连接技术的操作非常简单，操作核心部分可以在60-90分钟之内全部完成，大大降低了因无菌连接过程时间过长对制品质量产生影响的机率，从而确保了制品的均一性和稳定性。半成品合并无菌连接技术是成熟的，但是再成熟的技术也会存在着一些缺憾，在实际生产中发现，半成品合并无菌连接过程中的管道过长，转接头也较多，这样就造成了对管道离线灭菌效果及清洗效果要求更加严格。其次，在半成品合并无菌连接技术起到了关键作用的干式接头的价格较为昂贵，在生产过程中也会产生一定磨损，这样会使得生产成本有所增加。

6 结语

疫苗生产企业在无菌生产操作过程中,可以选择半成品合并无菌连接技术，它可以将无菌连接过程中污染和交叉污染的风险降至最低，在保证产品质量不受影响的同时，连接过程也不受外界环境等因素影响，快速有效的完成可靠的连接。在设计无菌连接方安的同时，要根据生产工艺不同选择适合的工艺参数来设计方案，同时还要对关键步骤的工艺参数进行评估和管控，从而达到产品的生产过程与最终产品的质量都符合GMP的标准要求。

[1]中国药品生产质量管理规范（2010年修订）.

[2]美国迪联公司干式接头宣传手册.

[3]赛多利斯无菌接管机使用说明书.

[4]圣戈班C-flex焊接管宣传手册.

[5]蠕动泵工作原理蠕动泵使用方法及特点（中国百科网）.