广西中医药大学药学院，广西 南宁 530000

苦豆碱的研究概况

孙朋鄢庆祥杜同同戴航*

广西中医药大学药学院，广西 南宁 530000

苦豆碱在医药、农药等领域有广泛的药理活性，其分离及含量测定方法主要为高效液相色谱法，但目前还未找到能够将其大量提取的方法；苦豆碱的全合成研究较少，对于结构修饰研究在报道抗H1N1病毒中略有介绍。通过国内外的文献查阅研究，对苦豆碱进展进行概述，包括苦豆碱的合成方法、含量测定以及药理活性研究，旨在为该药的进一步研究提供参考。

苦豆碱；合成；提取分离；药理活性

苦豆碱来源于豆科植物苦豆子SophoraalopecuroidesL.的种子以及地上部分，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗心律失常以及促进前列腺素环氧酶活力和心肌保护等作用。苦豆碱在临床用于治疗急性菌痢，且研究发现其对关节炎、肾炎和红斑狼疮等疾病的潜力。笔者对苦豆碱的相关文献研究进展进行综述研究，旨在为苦豆碱的进一步研究提供参考依据。

1 含量测定

1.1 HPLC法 魏蕾初等[1]建立苦豆子不同部位苦豆碱的HPLC法含量测定，结果表明苦豆子叶为苦豆碱最佳提取部位；田菁等[2]通过HPLC法同时定性定量分析苦豆草中多个生物碱的方法，由于结构特殊的原因，该方法对于苦豆碱的分离并不完全，进一步分离条件的优化有待商榷；刘振龙等[3]利用HPLC建立苦豆子总碱中生物碱的含量测定方法，探讨8种生物碱的分离程度，其中苦豆碱达到良好分离效果；冷晓红等[4]建立高效液相色谱法测定苦豆碱有关物质的量，发现苦豆碱可以很好地与杂质分离，同时发现苦豆碱耐酸、碱，但热稳定性不佳；Wang Hua[5]利用新型HPLC方法检测苦豆碱片剂，并阐述其他生物碱在制剂中赋形剂对UV吸收峰的干扰。

1.2 其他分析方法 范欣戎等[6]通过CZE法鉴别测定苦豆草中多种生物碱成分，结果表明槐定碱的含量远远高于其他生物碱的含量，而苦豆碱和其他生物碱含量相似。JingZheng Song等[7]采用非水毛细管电泳快速分析法，对10种生物碱进行分离，检测结果未发现苦豆碱，笔者认为，有可能苦豆碱的含量已经超出实验所设定的检测限。

2 合成工艺研究

2.1 苦豆碱的全合成研究 Daniele Passarella等[8]通过逆合成的办法找到了合成苦豆碱以及6-反式苦豆碱最佳路线。方案如下所示：

Satoshi Yamauchi和 Yasushi Omi[9]共同提出了合成苦豆碱的方法，并测得非常好的ee值，为苦豆碱的立体合成提供可靠的实践依据。路线如下：

2.2 喹嗪类结构的鉴定与合成研究 Zhao Dang等[10]对利用喹啉类化合物进行了鉴别与合成研究，发现对苦豆碱的12位N原子改造可以大大提高抗流感病毒活性。路线设计如下所示：

在苦豆碱中引入噻吩基团，同样得到药理活性较好的药物，路线如下：

此外，课题组对苦豆碱的16位H原子进行立体结构合成并成功分离，并对苦豆碱的结构修饰进行研究，结果发现对苦豆碱12位N进行链状结构修饰可以得到较好的抗HIV的药物[11]，路线如下：

2.3 苦豆碱的不对称合成研究 Alessio Barilli等[12]对苦豆碱的立体结构做了深入研究，并在酶催化的作用下完成苦豆碱的不对称合成，具体的方法如下：

3 药理作用研究

苦豆碱可能具有肝毒性，达到一定剂量时可致肝损伤[13]。但其药理活性较为广泛，具有抗肿瘤、抗虫、抗炎、抗菌、抗病毒、镇痛、抑制氧糖剥夺再灌注损伤等作用。

3.1 抗肿瘤活性 苦豆碱具有较强的抗肿瘤作用，对消化系统癌细胞、白血病细胞、骨髓瘤细胞、膀胱癌细胞等均有抑制作用，近年还发现其半合成衍生物具有体内抗癌作用[14-21]。

3.1.1 抗消化系统癌细胞作用 苦豆子提取的生物总碱对消化道癌细胞具有较强抑制作用，其中对苦豆总碱分离纯化后所得8个单体中，苦豆碱的抗癌作用最强[14]。焦河玲[15]对苦豆碱抗结肠癌机制研究，证明苦豆碱可以有效抑制裸鼠接种人结肠癌移植瘤模型的肿瘤生长，并且能改善细胞因子的表达。苦豆碱对直肠癌细胞具有较强抑制作用，其作用机制可能是通过抑制Akt调控点实现的[16]。Li Zheng等[17]通过研究结肠癌细胞的G2/M周期，探究苦豆碱对该周期的抑制作用，研究表明苦豆碱可有效抑制HCT116结肠癌细胞增殖和复制。

3.1.2 对白血病细胞的抑制作用 Ze Lin等[18]研究苦参中六类主要类型的喹诺里西啶类生物碱体外抗肿瘤活性研究，发现苦豆碱是针对白血病细胞优先毒性的潜在抗癌剂，可以作为具有开发潜力的抗癌药物。

3.1.3 抗骨髓瘤细胞作用 He Wang等[19]研究苦豆碱对骨髓瘤细胞的抑制作用，发现苦豆碱可以有效抑制骨髓瘤细胞增殖。

3.1.4 抗膀胱癌细胞作用 苦豆碱在100μmol/L浓度下能降低膀胱癌EJ细胞的存活率并且诱导其凋亡，作用机制可能是通过抑制Erkl/2的磷酸化实现[20]。

3.1.5 体内抗癌活性 苦豆碱在体内抗肿瘤试验中证实具有较好抗癌活性，而其经过半合成后，所得衍生物则有体内抗肿瘤作用[21]。

3.2 抗虫活性 研究发现，苦豆碱能增强杀虫剂的杀虫效果，并且自身有较强的杀虫活性，主要对线虫与分月扇舟蛾幼虫有效[22-28]。

3.2.1 对杀虫剂的增效作用 于天丛等[22]采用药膜法用苦豆子提取物及生物碱单体对埃玛菌素(昆虫神经毒剂)进行增效作用实验发现，苦豆子提取物对埃玛菌素的增效作用远好于生物碱单体，可作对埃玛菌素增效剂。张强[23]研究探讨多种苦豆子生物碱的药理作用和医药用途，发现槐定碱和野靛碱对辛硫磷增效作用明显，苦豆碱其次，但苦豆碱对灭多威的增效作用明显。

3.2.2 对线虫的毒杀活性 丁琦等[24]利用离体生物测定法比较13种植物源化合物对南方根结线虫的毒力，结果显示苦豆碱对南方根结线虫的毒杀活性最强。闫磊等[25]对马铃薯线虫的毒杀活性进行研究，发现苦豆碱可以杀死松材线虫，但对马铃薯线虫毒杀结果并不理想。

3.2.3 对分月扇舟蛾的毒杀活性 杨振德等[26]研究苦豆草生物碱总碱及其单体对分月扇舟蛾体内消化酶和保护酶活性的影响发现，苦豆子总碱对分月扇舟蛾幼虫有较好的毒杀功能。方杰[27]发现苦豆碱对其生长发育和食物利用有明显的抑制效应。

3.2.4 对美洲大蠊胆碱受体的作用 Lijun Liu[28]利用四种天然喹诺里西啶类生物碱探究对美洲大蠊乙酰胆碱受体作用，根据实验结果显示，金雀花碱的效果最好，其次是苦豆碱。

3.3 抗炎作用

3.3.1 抗结肠炎作用 王晓娟等[29]研究了苦豆碱对小鼠急性期溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)的治疗作用及机制，发现苦豆碱能有效地缓解结肠炎小鼠的炎症反应。郑堰心等[30]构建结肠上皮细胞炎症模型，研究了槐定碱、苦参碱和苦豆碱对IL-6和TNF-α表达的影响，发现苦豆碱的抗炎作用最佳。苦豆碱对C57BL6小鼠葡聚糖硫酸钠诱导的慢性结肠炎具有抑制作用，可作为炎性肠病的治疗中有潜力的候选药物[31]。

3.3.2 抗皮炎作用 Xiao-Ying Yuan等[32]通过典型的接触性皮炎模型验证了苦豆碱的调节机制，结果表明苦豆碱可以大大减少过敏性皮炎的发病。Xiao-Ying Yuan等[33]还研究了苦豆碱对DNFB诱导的异位性皮炎样皮损中的NC /Nga小鼠的效果，结果表明苦豆碱可作为治疗特应性皮炎的有效治疗剂中的一种。

3.4 抗菌作用 苦豆碱对某些细菌具有抑制作用，但对真菌抑制作用不明显[34]。彩莲等[35]用17种中药提取物对6种牙周可疑致病菌的进行体外抑菌实验，结果表明厚朴酚抑菌效果最好，苦豆碱其次。于天丛等[36]采用7种苦豆子生物碱单体对黄瓜炭疽病菌进行室内生物测定，筛选出有效的生物碱单体，经阳性对照实验发现苦豆碱对黄瓜炭疽病的抑制作用最强。此外，在苦豆碱与青霉素作对照的药敏试验中发现，苦豆碱浓度为5mg/mL时对淋球菌的生长有抑制作用[37]。

3.5 其他药理作用 除上述药理活性外，苦豆碱还有抑制柯萨奇病毒[38]、镇痛[39]、保护氧糖剥夺再灌注脑损伤后神经元[40]等作用。

4 小结

苦豆碱在苦豆子中的含量不高，其提取分离方法与色谱条件有待于进一步的探索。苦豆碱有广泛的生物活性，有较强抗癌、杀虫、抗炎、抗菌、抗病毒等活性。在诸多药理活性中，苦豆碱的抗癌作用较为明显，对消化道癌细胞、骨髓瘤细胞、白血病细胞、膀胱癌细胞等均有抑制作用。基于苦豆碱广泛的药理活性，而目前还未找到能够将其大量提取的方法，为了更大程度获得苦豆碱，人工合成的方式获得药物将成为有效途径。苦豆碱人工合成方面的研究主要包括全合成以及苦豆碱结构修饰的相关研究，产物均表现出良好的药理活性，值得进一步深入研究。

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中药制剂共性技术研发重点实验室(NO:J14048)。

孙朋(1993-)，男，汉族，硕士研究生在读，研究方向为中药化学成分、活性及其结构改造研究。E-mail：2456295169@qq.com

戴航(1974-)，女，汉族，硕士研究生，副教授，研究方向为中药化学成分、活性及其结构改造研究。E-mail：505210730@qq.com

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1007-8517(2017)24-0049-05

2017-11-06 编辑：程鹏飞)