高扬 李国勤 王海隆 张玲 王蕾

以肺部症状为首发表现的抗合成酶抗体综合征合并干燥综合征1例并文献复习

高扬1李国勤1王海隆2张玲3王蕾1

目的提高对抗合成酶抗体综合征相关肺间质受累的临床特征、胸部影像学和治疗的认识。方法对1例以肺部表现为首发症状的抗合成酶抗体综合征患者的临床资料进行分析，并结合文献进行回顾总结。结果患者女，65岁，以干咳和活动后气短起病，在当地医院行胸片检查后误诊为慢性支气管炎，而未予重视。症状持续不缓解并出现肌肉症状后于当地医院诊断为肌炎、间质性肺炎；给予激素及免疫抑制剂后治疗效果欠佳，CT影像学改变持续进展。后至我院查 ANA 1:100，抗Jo-1抗体(+++)；肌肉活检可见肌纤维结缔组织炎症浸润；结合吸墨试验、唾液流率阳性改变、腮腺超声可见双侧腮腺弥漫性病变，明确诊断为抗合成酶抗体综合征合并干燥综合征，继发间质性肺炎。给予糖皮质激素、环磷酰胺，结合中药治疗8月后胸部CT较前改善，抗Jo-1抗体滴度显著降低。结论肺间质受累是抗合成酶抗体综合征常见的临床表现且和预后密切相关，临床工作中应对疑似病例尽早行高分辨CT和肺功能检查。糖皮质激素常作为一线用药，免疫抑制剂的使用目前尚存争议。中西医结合方案为本病治疗提供新的思路。

抗合成酶抗体综合征；肺间质病变；干燥综合征

抗合成酶抗体综合征(Anti-Synthetase Syndrome, ASS)是一种少见的自身免疫性疾病,其特征是间质性肺炎(ILD)、炎性肌病、发热、雷诺氏现象、技工手和多发关节炎以及一系列针对tRNA合成酶的抗体阳性，其中以抗Jo-1抗体最常见[1]。肺间质受累可见于大约86%抗Jo-1抗体阳性的患者，且与死亡率密切相关[2]。由于肺部受累症状体征的不典型性以及发生时机的不确定性为本病的诊疗带来了一定的难度。现将我院收治的1例以肺部症状为首发表现的抗合成酶抗体综合征合并干燥综合征病例报道如下，并复习国内外相关文献，对该病的流行病学特征、病理机制、临床表现、诊治及预后等进行归纳，以期提高临床医生对于本病的重视。

资料与方法

患者女性，65岁，农民，主因“反复咳嗽、气短4年余”于2016年2月13日来诊。患者2012年初无明显诱因出现干咳，气短，活动后加重，曾就诊于当地医院查胸部平片提示“肺纹理增重”，诊断为慢性支气管炎，给予头孢等抗生素以及中成药治疗无效。至2013年10月患者自觉乏力，四肢肌肉酸痛，就诊于当地某三级医院，入院查肺部CT示双肺间质性改变伴感染。肌电图：神经传导速度示副交感神经受损；肌源性损害；抗核抗体谱：ANA、抗SS-A阳性，抗RO-52弱阳性；血沉22mm/h，肌酶 CK231U/L；诊断为肌炎，间质性肺炎。静脉给予甲强龙联合环磷酰胺药物治疗，出院后口服醋酸泼尼松片55mg，每日一次，后逐渐减量，至2015年10月激素逐渐停用；环磷酰胺片100mg 每日一次至2015年6月改为雷公藤多甙片20mg po tid和硫酸羟氯喹片200mg po qd口服维持至本次住院。期间乏力伴肌肉酸痛未发作，仍有气短，活动后加重。患者为求进一步中西医结合诊疗收入我科。入院症见气短，活动后尤甚，干咳，无痰，口干、眼干，余未诉特殊不适。查体温、脉搏、血压正常范围，呼吸20次/min，听诊两肺可闻及Velcro啰音，以下肺为著。双手雷诺现象，外侧掌面可见皮肤角化、粗糙皲裂，关节无红肿、四肢无畸形、关节活动自如。入院后完善检查，血气分析、生化未见显著异常；抗核抗体谱：ANA1:100，核颗粒+胞浆颗粒型，抗Jo-1抗体(+++)，胸部CT可见双肺多发斑片、索条及条片影，以双肺下叶为著，双肺下叶后基底段部分支气管略牵拉扩张。心包少量液性密度影。考虑双肺间质性病变，间质纤维化，合并间质性炎症可能；心包少量积液(见图1)。肺功能：VCmax 57%，FVC 48%，FEV151%,FEV1/FVCex 107%，TLCO 46%，通气功能中度混合型障碍，弥散功能显著减退。鉴于患者既往四肢疼痛、无力症状，肌电图可见肌源性损伤，而本次入院检查未见肌酶水平异常，建议肌肉活检以明确诊断。肌肉活检回报可见肌纤维结缔组织炎症浸润(见图2)。考虑患者肺间质病变带有显著免疫色彩以及口干眼干症状,进一步查吸墨试验：左2mm/5min，右3mm/5min；非刺激性混合唾液流率：0.56mL/15min。腮腺超声可见双侧腮腺弥漫性病变。据此明确诊断为抗合成酶抗体综合征、继发干燥综合征、继发性间质性肺炎。制定中西医结合治疗方案：甲强龙40mg静点日一次，使用3天，随后醋酸泼尼松片每日30mg口服序贯，复方环磷酰胺片100mg口服日一次，中药汤剂以益气活血，化瘀通络为法，随证加减。3周后激素减量5mg，此后每2周减量5mg，减至10mg维持剂量不变。口服环磷酰胺用量不变。出院后患者门诊随诊，根据病情调整中药治疗方案。

图1胸部CT可见双肺多发斑片、索条及条片影，以双肺下叶为著，双肺下叶后基底段部分支气管牵拉扩张。从左至右分别为首诊治疗前：2013年10月；激素联合免疫抑制剂治疗期间(我院诊疗前)：2014年7月、2015年10月、2016年2月片，对比可见肺间质受累总体呈持续进展状态

图2肌肉病理活检HE200倍，可见肌束膜结缔组织炎症细胞浸润以及束周萎缩

8个月后患者入院复查，气短症状明显缓解，四肢肌肉无力症状几乎消失，可完成连续上三层楼梯、步行1.5公里以上、买菜做饭洗衣等日常活动。口干眼干症状亦明显缓解。复查自身免疫抗体：ANA 1:100(核膜型)，抗Jo-1抗体弱阳性。其余无异常。肺功能：VCmax 58%，FVC 48%，FEV146%,FEV1/FVCex 101%，TLCO 61%，通气功能中度混合型障碍，弥散功能轻度减退。复查胸部CT对比前片可见改善。(见图3)。

图32016年2月与2016年10月胸部CT对比前片可见斑片影较前吸收，仍可见部分支气管管壁增厚，两肺部分小叶间隔增厚呈网状及蜂窝状影，下叶为著，未见胸水及心包积液

讨 论

抗合成酶抗体综合征(Anti-Synthetase Syndrome, ASS)是一种比较少见的，可以出现多系统损害的自身免疫病。据国外文献报道，约5%-8%的ASS病例可以出现与其他结缔组织病重叠，包括类风湿关节炎、狼疮、硬皮病和干燥综合征[3]。本例患者入院完善相关检查后明确诊断为抗合成酶抗体综合征合并干燥综合征，由于干燥综合征起病隐匿，症状表现多样,而继发性干燥综合征通常在其他结缔组织病的基础上发病，其症状和原发结缔组织疾病有重叠,故许多患者首诊时主诉常常不是口干、眼干，有时原发病的症状甚至会掩盖继发性干燥综合征的初起症状[4]。目前关于ASS的临床报道不多见，而合并干燥综合征则更加罕见。我们对此病例进行总结报道并复习归纳国内外相关文献，以期加深临床医生对于本病的认识。

肺部受累为首发表现，是此例患者值得注意的特点。ASS相关肺受累的临床和影像学特征可以类似于不典型的肺炎改变，可发生在本病发展的任何时期，甚至早于炎性肌病之前，亦可伴随炎性肌病同时出现或发生在炎性肌病之后,肺间质病变甚至可以是唯一的临床表现[5]。其首发症状常常为干咳和活动后气短，又可能与肌肉乏力症状相混淆而没有得到重视，从而对于临床诊断及预后判断造成一定的困难和假象。因此，对于临床医生应对本病肺间质受累引起足够的重视。胸片对于本病的早期诊断缺乏敏感性，临床上对于疑似病例建议进行肺部高分辨CT检查、肺功能测定。

肺间质损害的CT影像改变主要有磨玻璃影、网格状改变、牵拉支气管扩张以及肺实变。其中磨玻璃影和网格改变最常见，多出现在下肺以及外周[6]。病变的表现形式主要有非特异性间质性肺炎(NSIP)和机化性肺炎(OP)两种，可以单独出现亦可合并出现。有研究显示CT特点表现为NSIP的占45%，NSIP-OP为24%，而OP为21%[7]。抗Jo-1抗体阳性ASS患者的肺受累在影像学中表现往往相对较轻，进展较慢，这一点与本例患者特点相符。而其他抗体表型的ASS肺损害病例可能出现急性进展病例，其影像学表现的主要形式有：弥漫的，不均匀的磨玻璃影；以下肺显著的不规则条索影；下肺实变。磨玻璃影的出现常提示病情处于进展期[4]。肺功能可作为一种无创且相对敏感的指标，肺总量以及弥散功能的减退与本病的肺间质受累以及预后密切相关[8]。肺组织活检为疾病的诊断和预后提供了更为可靠的依据，但不推荐作为常规评估病情的手段。外科肺活检的组织学特点可表现为NSIP，DAD，UIP和COP[3]。其它肺部受累的表现还包括肺动脉高压，胸膜-心包渗出、静脉血栓栓塞。最新一项研究[9]纳入203例ASS患者，通过超声心动发现可疑肺动脉高压的患者47例，占总数的23%，并且预后欠佳。肺动脉高压通常继发于肺间质病变，而表现为毛细血管前肺动脉高压[10]。

抗合成酶抗体综合征的肌损害在临床表现上和原发炎性肌病的肌肉改变类似，主要表现为以四肢近端肌肉常见的肌痛、肌无力、肌肉萎缩及纤维化等，检查可发现血清肌酶升高、肌电图可见肌源性损害及肌活检异常。但是在组织病理学上具有肌束膜结缔组织的炎症和破裂、以及束周萎缩的特点。值得注意的是，肌肉症状虽然常见，但是往往不是本病的首发症状，甚至可滞后于抗体阳性而出现[11],从而增加了临床医生的诊断难度。另外，一些非专科医生往往将注意力集中于肺间质病变，却忽略了关节、肌肉等肺外多系统改变，没有及时进行肌电图、肌酶谱、自身免疫抗体筛查而造成漏诊。

皮肤改变的典型表现为手掌及手指侧面鳞状、皲裂的角化红斑，类似湿疹或职业相关皮肤病，故称为“技工手”。雷诺现象在患者中较为普遍，可以早于炎性肌病数年出现。关节病变常累及手指关节、腕关节、肘关节及膝关节，其临床表现常见4种形式：关节疼痛、非变形性非侵蚀性小关节炎、变形性非侵蚀性关节炎伴拇指半脱位、侵蚀性对称性多关节炎[12]。由于临床表现相似性，本病关节损害常常与其他关节炎如类风湿关节炎相混淆。在临床工作中，遇到有关节损害但是抗环瓜氨酸抗体阴性或仅表现出与病情不符的弱阳性，尤其是同时伴有指端硬化、雷诺现象、肺间质病变的患者需考虑与本病鉴别诊断[13]。另外值得注意的一点是，由于抗Jo-1抗体的靶抗原是组胺酰tRNA合成酶抗体，主要存在于细胞浆内。因此，抗核抗体滴度和抗Jo-1抗体滴度可能不符，以本患者为例，2016年2月于我科首诊时查ANA滴度1:100为弱阳性，而抗Jo-1抗体(+++)为强阳性。有文献报道，甚至抗核抗体阴性亦不能完全排除抗Jo-1抗体阳性的可能[14]。因此临床上应重视症状、体征，并综合肌酶谱、肌电图、自身抗体、胸部高分辨CT等检查以协助诊断。

国际上对于ASS的治疗目前尚无统一标准。糖皮质激素常作为一线治疗药物，常用剂量为泼尼松1mg/kg/day，根据患者病情起始阶段可以用到更高剂量。在起始阶段使用大剂量激素可以使25%-68%的患者得到缓解[15]。研究表明，相对于病理表型为UIP的患者，NSIP和COP的患者对激素更加敏感[1]。对于免疫抑制剂的使用目前尚未达成共识，通常认为对于单纯使用激素不敏感或全身重要脏器损害(如肺间质病变)等系统性病变显著时可加用免疫抑制剂。根据现有研究报道，每月脉冲式给予环磷酰胺注射液静脉输注对于肺间质病变突出的患者有效。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素使用效果一般。有报道称吗替麦考酚酯在抗Jo-1抗体阳性合并顽固肺间质病变的患者中使用可以改善肺间质病变[11]。单克隆抗体的使用已有报道，妥珠单抗、利妥昔单抗在一些已经积极使用传统治疗方案而肺间质损害仍然持续恶化的患者中使用取得了一些效果，但由于目前仅见于个案报道，证据级别较低，医疗费用高昂而且关于单克隆使用的安全性仍亟待更多地研究证实[16-17]。本例患者采用激素联合免疫抑制剂方案初始治疗效果不理想的情况下，采取中西医结合的个体化治疗方案取得一定疗效，在8个月的随访和复诊过程中病情得到显著缓解，影像学亦证实肺间质受累显著改善。虽然作为个案证据级别有限，但是中西医结合个体化治疗方案亦为本病的治疗提供了新的思路。

总之，抗合成酶抗体综合征目前仍被视为一种少见病，缺少大型的流行病学调查以及临床研究。肺间质病变是患者除肌炎相关症状外最常见的临床表现，也是增加患者病死率的重要原因，应予重视。由于本病目前没有统一的治疗方案，面对激素不敏感患者的治疗选择往往捉襟见肘，并且，对于类似本例合并干燥综合征的患者亦没有特殊的个体化治疗方案。中西医结合的治疗手段或可值得尝试和探索。临床医生应对该疾病有更为全面的了解，拓宽临床思路，呼吸科与风湿免疫科、中医科等多学科共同合作，制定个体化治疗方案，从而改善预后。

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Casereportandliteraturereviewof1anti-synthetasesyndromepatientcomplicatedwithSjogren’ssyndromewithlunginvolvementasthefirstmanifestation

GAOYang,LIGuo-qin,WANGHai-long,ZHANGLing,WANGLei

DepartmentofRespiratoryMedicine,Guang’anmenHospitalAffiliatedtoChinaAcademyofChineseMedicineSciences,Beijing100053,China

ObjectiveTo improve the understanding of the clinical characteristics of anti-synthetase syndrome related interstitial lung disease (ASS-ILD).MethodsThe clinical data and relevant literature of anti synthetase syndrome patient complicated with Sjogren’s syndrome with lung involvement as the first manifestation were reviewed.ResultsThe initial clinical manifestations of a 65-year-old woman were cough and shortness of breath. She was diagnosed as chronic bronchitis based on a chest radiography in a county hospital. When the symptom of muscle involvement appeared, she was admitted to another hospital and diagnosed as myositis combined interstitial lung disease. After approximately 2-year treatment of prednisone and CTX therapy, radiographic changes still aggravated continuously. She was hospitalized in our department afterwards. The spectrum of antinuclear antibodies showed ANA 1:100, anti-Jo1 antibody (+++); pulmonary function test indicated diffusing capacity decreased significantly. The pathological examination of the muscle biopsy tissue found infiltration by inflammatory cells. Salivary flow test (+), schirmer test (+) and diffuse lesions of parotid glands were detected. Considering the manifestations of Reynaud’s phenomenon and mechanic hands, the patient was finally diagnosed as anti-synthetase syndrome complicated by Sjogren’s syndrome. The treatments were consisted of small dose prednisone plus CTX and individualized therapy of Chinese traditional medicine. 8 months later, her chest CT revealed improvement and serum anti-Jo1-antibody concentration decreased dramatically.ConclusionLung involvement is common in ASS. ILD is the major determinant of morbidity and mortality in patient with ASS. HRCT and lung function test are important in early diagnose. Integrative medicine may provide fresh ideas in treatment.

anti-synthetase syndrome; interstitial lung disease; Sjogren’s syndrome

2017-03-20]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.016

100053 北京，中国中医科学院广安门医院 1. 呼吸科 2. 风湿免疫科 3. 病理科

王蕾，E-mail:ruduo226@163.com