林 涛 （四川省广安市饲料站 638000）

原料乳及乳制品中三聚氰胺/三聚氰酸对动物和人类危害的研究

林 涛 （四川省广安市饲料站 638000）

三聚氰胺变成社会热点话题始于2007年美国宠物饲料致死猫犬事件和2008年三鹿奶粉事件。在回收的宠物食品、死亡动物的尿液结晶和肾脏细胞中都发现有三聚氰胺。近年来，国内外对三聚氰胺的研究取得了很大的进展，本文综述了饲料乳制品中三聚氰胺的代谢和中毒机制等方面的研究进展。

三聚氰胺(Melamine)是一种三嗪类含氮杂环有机化合物，又称三胺、2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪、蜜胺、三聚氰酰胺、氰脲三酰胺，有3种同系物：三聚氰酸(cyanuricacid)、三聚氰酸一酰胺(ammelide)和三聚氰酸二酰胺(ammeline)。

三聚氰胺分子式 C3N6H6

三聚氰胺分子模型

1 人类与三聚氰胺的接触程度

1.1 化工中间产品 三聚氰胺用途广泛，主要用作生产三聚氰胺甲醛树脂(MF)的原料、阻燃剂、减水剂、甲醛清洁剂等，广泛运用于木材、塑料、涂料、造纸、纺织、皮革、电气、医药等行业，与人类接触密切。

1.2 兽药及杀虫剂 三聚氰胺还是植物、山羊、鸡和鼠的杀虫剂环丙氨嗪(cyromazine)的代谢物，环丙氨嗪进入体内可部分代谢为三聚氰胺，JMPR Report饲喂母鸡5mg/kg的环丙氨嗪，在鸡肉和鸡蛋中可检测到0.25mg/kg的环丙氨嗪与三聚氰胺复合物。另外，一些化肥也使用了三聚氰胺。

1.3 间接的食物添加剂 在美国三聚氰胺是一种间接的食物添加剂，仅作为粘合剂的一种成分使用(21 CFR 175.105)。

1.4 塑料包装 密胺餐具是由三聚氰胺和甲醛缩合而成的三聚氰胺甲醛树脂，应用广泛。在加热和酸化试验条件下，检测从三聚氰胺-甲醛树脂塑料杯中溶出到饮料中的三聚氰胺含量在咖啡、橙汁、发酵奶和柠檬汁中分别为0.54、0.72、1.42和2.2mg/kg。

2 三聚氰胺的代谢研究

2.1 三聚氰胺的代谢 三聚氰胺进入动物体内，经三步连续脱氨基作用分别水解为三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺和三聚氰酸，以原体形式或同系物形式从尿中排出三聚氰胺，在机体内的代谢属于惰性代谢，即在机体内不会迅速发生代谢变化。Ronald et al.[25]，对断乳长白猪经静脉一次给予6.13mg/kg三聚氰胺，血浆中的消除半衰期为4.04h，肾清除率为27ml/min，体内分布体积为0.61 L/kg。对成年雄性Fischer 344大鼠经口一次给予0.38mg14C标记的三聚氰胺，经过第一个24h后，约90%以原形形式从尿中排出，血浆和尿中消除半衰期分别约2.7h和3h，肾清除率为2.5ml/min，在肾脏和膀胱中的分布明显高于血浆，而膀胱的中分布水平最高。Ronald et al.[25]建议长白猪一次经口暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停药间隔分别为19.2和20.9h；2次/d，连续7d，暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停药间隔分别为20和21.3h。

2.2 细胞毒性 给予幼仓鼠肾细胞(BHK细胞)三聚氰胺后，采用MTT比色法测定细胞存活率，计算出三聚氰胺的半抑制率IC50为10.11mg/ml。

2.3 急性毒性 大鼠对三聚氰胺经口急性毒性半数致死量(LD50)为3161mg/kg，对三聚氰酸的LD50为7700mg/kg，按照我国现行食品急性毒性剂量分级国家标准分别属于低毒和实际无毒级物质。家兔经皮注射三聚氰胺的LD50为1000mg/kg，小鼠LD50为3248mg/kg。一次经口给予20000mg/kg三聚氰胺后9h，小鼠开始出现不安，呼吸急促，随后在数十min内死亡；经口给予17500～5000mg/kg的小鼠出现精神不振、反应迟钝、闭眼伏卧、不食等症状，随后在24～48h内出现个别死亡，死亡动物输尿管中均有大量晶体蓄积，部分动物肾脏被膜有一层晶体，其他脏器未见有明显的变化。Lipschitz et al.[27]研究发现，狗和兔服用大量三聚氰胺后出现多尿，但没有观察到明显的急性中毒现象。饲喂大量三聚氰胺，造成大小鼠肾结石、炎症反应和膀胱增生(OECD[28])、狗三聚氰胺晶尿症(Brown et al[17])、大鼠血尿症(IUCLID[23])。

2.4 慢性毒性 三聚氰胺在体内外均无基因毒性，对动物亚慢性和慢性喂养的研究大多未显示肾毒性，但长期摄取三聚氰胺可能造成生殖能力损害、膀胱或肾结石、膀胱癌等。啮齿动物研究显示，在为期13周的大鼠膀胱结石试验中，最低无明显作用剂量(NOEL)为63mg/kg/d(OECD[28])。对雌性大鼠13周饲喂试验中发现近端肾小管有石灰质存积，经2年喂养试验，还发现了肾脏慢性炎症，通过饲料连续13周给予F344大鼠(750～18000mg/kg)和B6C3F1小鼠(6000～ 18000mg/kg)三聚氰胺，雄性大鼠尿结石和小鼠膀胱上皮增生发生率均增加。OECD[30]对膀胱结石的分析显示，结石成分是三聚氰胺和尿酸，或者是以蛋白、尿酸和磷酸盐作为基质的三聚氰胺。雄性与雌性受到的影响有所不同，雄性较易形成膀胱结石(DHSS/NTP)。

2.5 致癌性 国际癌症研究机构(IARC)[22]评估三聚氰胺对人类致癌性属于三级，即对人类的致癌性尚无法分类。Okumura et al.[29]通过饲料连续36周给予F344雄性大鼠1%和3%三聚氰胺，膀胱癌的发生率为分别为5%和79%，膀胱乳突状瘤的发生率为5%和63%，结石发生率分别为70%和100%，3%三聚氰胺使雄性大鼠输尿管癌和输尿管乳突状瘤发生率分别为5%和16%，显示长期大剂量给予三聚氰胺能诱发F344大鼠膀胱癌和输尿管癌。经饲料给予大鼠263mg/kg bw/d连续2年的三聚氰胺，在雄性大鼠观察到结石和膀胱癌发生率明显增加。雄性大鼠摄入4500mg/kg三聚氰胺后膀胱移行细胞癌发生率(8/49)较对照组(0/45)明显提高，且与结石发生率呈强相关性。

2.6 三聚氰胺与氰尿酸的联合毒性 三聚氰胺和氰尿酸虽然只有低急性毒性，但同时摄入会导致肾毒性，形成无法溶解的氰尿酸三聚氰胺，造成严重的肾结石。Dobson et al.(2008)研究大鼠单独摄入三聚氰胺类似物如三聚氰胺、三聚氰酸二酰胺或三聚氰酸一酰胺，均未对肾产生任何作用，但其混合物则产生了明显的肾损伤，并在肾单位中形成三聚氰胺-氰尿酸共晶体。Puschner et al(2007).对4只成年猫分阶段进行三聚氰胺和三聚氰酸单独和联合作用的急性毒性研究，结果单独分别给予0.5%和1%三聚氰胺11d 以及三聚氰酸(0.2% 4d，0.5% 3d，1%3d)的未见明显肾功能损害，而联合给予三聚氰胺和三聚氰酸(0.2%、0.5%和1%, 2d)，48h后即出现急性肾功能衰竭，所有猫尿液和肾中均可见扇型折光晶体(Brown et al.,2007)。Reimschuessel et al.对鱼和猪进行的研究也证实了三聚氰胺和三聚氰酸单独给予(400mg/kg, 3d)时呈低毒性，但同时摄入时(各400mg/kg，3d)大量形成肾结晶。对于老鼠与兔子，氰尿酸三聚氰胺的LD50为4.1g/kg(直接入胃)或3.5g/kg(透过吸收），而三聚氰胺的LD50则分别为6.0与4.3g/kg。

3 三聚氰胺的风险评估

美国食品和药品管理局FDA[19]提出三聚氰胺及其结构类似物(三聚氰酸二酰胺，三聚氰酸一酰胺，氰尿酸)的耐受摄入量(TDI)为0.63mg/kg·d，而欧洲食品安全机构提出的耐受摄入量为0.5mg/kg·d。

3.1 对婴儿的风险评估 婴幼儿的肾小管相对于成人要细得多，更容易造成堵塞，且婴幼儿的主食是奶粉，摄入量多，所以更易结石。根据FDA[19]的风险评估：对于一个6个月的婴儿(7kg)，以每天摄入最大的奶粉150g/d，其三聚氰胺耐受量为15mg/kg奶粉。受到危害的人群绝大多数是婴幼儿。

3.2 对成年人的风险评估 三聚氰胺溶于水，且成人的肾小管比较成熟，大多数不被消化的三聚氰胺可随尿液排出体外，因此对成人造成肾结石的可能性较小。美国食品药品管理局、欧洲食品安全局和中国卫生部均对人体摄入三聚氰胺的安全限量进行评估：一个60kg体重的成年人，食用含三聚氰胺的液态奶不超过2kg/d是安全的。世卫组织国际癌症研究机构(IARC)[22]得出结论：在膀胱结石的情况下，三聚氰胺使人易患膀胱癌。

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